- Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.
- При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулятной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия.
- После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.
- Фармакодинамические взаимодействия
- Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.
- Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза).
- В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), сульфинпиразоном, прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIa рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.
- Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.
- В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО.
- Фармакокинетические взаимодействия
- В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метаболизируется изоферментом CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется СУР2С9-опосредованными метаболизмом S-энантиомера.
- Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина
- - Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.
- - Индукторы CYP2C9, CYPIA2 и/или CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции. Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, получающих варфарин, целесообразен более частый контроль МНО.
- Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств
- Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции.
- Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.
- Вещества, снижающие эффект варфарина
- Название Возможный механизм
- Сердечно-сосудистые лекарственные средства
- Колестирамин Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
- Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
- Бозентан Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
- Желудочно-кишечные лекарственные средства
- Апрепитант Индукция преобразования варфарина в CYP2C9.
- Месалазин Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Сукральфат Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.
- Дерматологические препараты
- Гризеофулъфин Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
- Ретиноиды Возможность снижения активности варфарина.
- Противоинфекционные средства
- Диклоксациллин Усиление метаболизма варфарина.
- Рифампицин Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
- Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
- Нафциллин Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Средства от мышечных, суставных и костных болей
- Феназон Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина.
- Рофекоксиб Механизм взаимодействия неизвестен.
- Средства, воздействующие на центральную нервную систему
- Барбитураты (например, фенобарбитал)
- Усиление метаболизма варфарина.
- Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон)
- Усиление метаболизма варфарина.
- Антидепрессанты (тразодон, миансерин) В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
- Глутетимид Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
- Хлордиазепоксид Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Цитостатики
- Аминоглютетимид Усиление метаболизма варфарина.
- Азатиоприн Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
- Меркаптопурин Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Митотан Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Иммунодепрессанты
- Циклоспорин Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
- Диуретики
- Спиронолактон, хлорталидон Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
- Средства народной медицины
- Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP Р450-3А4 и -1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP Р450-2С9 (метаболизм S-варфарина).
- Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием.
- Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.
- Женьшень (Рапах ginseng) Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
- Пищевые продукты
- Пищевые продукты, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. Ослабляют действие варфарина.
- Витамины
- Витамин С Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Витамин К Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
- Вещества, усиливающие эффект варфарина
- Название Возможный механизм
- Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения
- Абциксимаб, Тирофибан, Эптифибатид, Клопидогрел, Гепарин Дополнительное воздействие на систему свертывания крови.
- Желудочно-кишечные лекарственные средства
- Циметидин Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.
- Глибенкламид Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Омепразол Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Препараты, воздействующие на сердечно-cocудистую систему
- Амиодарон Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.
- Этакриновая кислота Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей.
- Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзал, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат)
- Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами Р450 2С9 и 3А4.
- Пропафенон Снижение метаболизма варфарина.
- Хинидин Снижение синтеза факторов свертывания крови.
- Диазоксид Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.
- Дигоксин Усиление антикоагулянтного эффекта.
- Пропранолол Усиление антикоагулянтного эффекта.
- Тиклопидин Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО.
- Дипиридамол Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
- Дерматологические средства
- Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта) Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.
- Мочеполовая система и половые гормоны
- Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон)
- Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
- Гормоны для системного применения
- Средства, действующие на щитовидную железу Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.
- Глюкагон Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Противоподагрические средства
- Аллопуринол Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Сульфинпиразон Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.
- Противоинфекционные средства
- Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин)
- Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.
- Тетрациклины Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота)
- Снижение метаболизма варфарина.
- Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин)
- Снижение метаболизма варфарина.
- Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)
- Снижение метаболизма варфарина.
- Хлорамфеникол Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.
- Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим)
- Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.
- Сульфаметоксазол-триметоприм Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками.
- Антигельминтные средства
- Левамизол Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Противокашлевые средства центрального действия
- Кодеин Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
- Средства от мышечных, суставных и костных болей
- Ацетилсалициловая кислота Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина.
- НПВС - азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома Р450 2С9.
- Лефлуномид Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
- Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 недель постоянного приема) Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).
- Фенилбутазон Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать.
- Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Препараты, воздействующие на центральную нервную систему
- Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин)
- Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина.
- Трамадол Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3А4.
- Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)
- Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин.
- Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина.
- Хлоралгидрат Механизм взаимодействия неизвестен.
- Цитостатики
- Фторурацил Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 2С9, метаболизирующих варфарин.
- Капецитабин Снижение изоферментов CYP2C9.
- Иматиниб Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.
- Ифосфамид Подавление CYP3A4.
- Тамоксифен Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.
- Метотрексат Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.
- Тегафур Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Трастузумаб Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Флутамид Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Циклофосфамид Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.
- Цитотоксические препараты
- Этопозид Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
- Иммуномодуляторы
- Альфа- и бета-интерферон Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина.
- Препараты для лечения зависимости
- Дисульфирам Снижение метаболизма варфарина.
- Диуретики
- Метолазон Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Тиениловая кислота Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Препараты для лечения бронхиальной астмы
- Зафирлукаст Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
- Сахаропонижающие средства
- Троглитазон Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
- Вакцины
- Противогриппозная вакцина Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
- Противомалярийные средства
- Прогуанил Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
- Пищевые продукты
- Клюква Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.
- Тонизирующие напитки, содержащие хинин Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином.
- Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) Потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.
- Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
- Название Возможный механизм
- Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему
- Дизопирамид Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина.
- Биологически активные добавки
- Коэнзим-Q10 Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К.
- Прочие вещества
- Алкоголь (этанол)
- Ингибирование или индукция метаболизма варфарина.
- В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.