- Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако, некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызывать внезапную смерть.
- При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности.
- Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5-13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миепосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.
- Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24 - 48 ч после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.
- Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.
- По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- часто: опоясывающий герпес;
- нечасто: оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);
- редко: сепсис (в том числе фатальный);
- очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокаридоз, пневмоцистная пневмония*);
- частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.
- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
- нечасто: злокачественная лимфома*;
- очень редко: синдром лизиса опухоли*;
- частота неизвестна: рак кожи.
- Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*
- очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
- часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;
- редко: мегалобпастная анемия;
- очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.
- Нарушения со стороны иммунной системы
- нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;
- очень редко: гипогаммаглобулинемия.
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- нечасто: сахарный диабет.
- Нарушения психики
- нечасто: депрессия;
- редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.
- Нарушения со стороны нервной системы
- очень часто: головная боль, вертиго (головокружение);
- часто: сонливость, парестезия;
- нечасто: судороги, развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефапопатия/лейкоэнцефалопатия* (в том числе летальные случаи);
- редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);
- очень редко: миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромы поражения черепных нервов, бессонница;
- частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция.
- Нарушения со стороны органа зрения
- часто: конъюнктивит;
- редко: нарушения зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;
- очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;
- частота неизвестна: ретинопатия.
- Нарушения со стороны сердца
- очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).
- Нарушения со стороны сосудов
- нечасто: васкулит, аллергический васкулит;
- редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*
- очень часто: кашель;
- часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
- нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
- редко: фарингит, паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;
- очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, острый отек легких; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*
- очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24-48 часа после применения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 часа после применения метотрексата), диспепсия;
- нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит; редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции; очень редко: гематемезис (кровавая рвота);
- частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.
- Нарушения со стороны печени и жепчевыводяших путей*
- очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови; нечасто: гепатотоксичность, развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия; редко: острый гепатит;
- очень редко: острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), печеночная недостаточность, некроз печени.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей* очень часто: алопеция;
- часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;
- нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла*), герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненные эрозии псориатической бляшки; редко: акне, пегехии, экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненные эрозии, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
- очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит;
- частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), дерматит, некроз кожи (в месте введения).
- На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
- нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
- редко: стрессовый перелом;
- частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лифмопропиферативных расстройств).
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- очень часто: снижение клиренса креатинина;
- нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
- редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия; очень редко: гематурия, протеинурия.
- Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
- нечасто: аномалии развития пледа;
- редко: преждевременное прерывание беременности;
- очень редко: гибель плода.
- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
- нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
- редко: преходящие нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;
- очень редко: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия; частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.
- Общие нарушения и расстройства в месте введения
- очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;
- нечасто: лихорадка;
- частота неизвестна: боль в груди, озноб.
- * см. раздел «Особые указания»
- Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсапгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.
- Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекапьного введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).
- Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти. Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом. Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном введении метотрексата
- После внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).