- Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следую-щим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤ 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).
- Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
- Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности «пече-ночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активно-сти лактатдегидрогеназы, повышение массы тела; часто - гиперкреатининемия, снижение массы тела.
- Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы); не-часто - сепсис (включая летальные исходы).
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтро-пения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Частота возникновения этих побоч-ных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалипла-тином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%). Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациен-тов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторураци-лом). Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с < 3% пациентов); часто - фебриль-ная нейтропения (включая 3-4 степень); редко - иммуно-аллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).
- Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелой диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипо-калиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, об-струкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила), стоматит или мукозит (воспаление слизи-стых оболочек), боли в животе; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная бо-лезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; редко - колит, включая псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, панкреатит.
- Нарушения со стороны печени и мочевыводящих путей: очень редко - синдром печеноч-ной синусоидальной обструкции, также известный под названием «веноокклюзионной болезни печени» или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидаль-ный фиброз, - клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
- Нарушения со стороны нервной системы:
- Очень часто:
- • острые нейросенсорные проявления.
- Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в тече-ние нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипо-ксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).
- Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных не-рвов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чув-ствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройнич-ного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зре-ния. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышеч-ные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миокло-нус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чув-ство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
- • дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.
- Лимитирующей токсичностью препарата оксалиплатина является неврологическая ток-сичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризу-ющейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития су-дорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%-95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между цик-лами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Воз-никновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность яв-ляются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эти функциональные нарушения, включая затруд-нения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных наруше-ний. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизи-тельно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев невро-логические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.
- • Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
- • Головная боль.
- Часто: головокружение, менингизм.
- Редко: дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).
- Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии); часто - арт-ралгия, боль в костях.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - икота, легочная эмболия; редко - острое интерсти-циальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раз-дел «Особые указания»).
- Нарушения со стороны сосудов: очень часто - носовое кровотечение; часто - «приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение артериального давления.
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - поражение кожи; часто - алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
- Нарушения со стороны органа зрения: редко - преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ототоксичность; редко - глухота.
- Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции, такие как: кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит; часто - анафилактиче-ские реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляе-мость, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропени-ей или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, ре-акции в месте введения.
- Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз.
- Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену тка-ни) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда введение препарата происходит через периферическую вену.
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, гиперглике-мия, гипернатриемия; часто - гипокальциемия.
- Постмаркетинговый опыт
- Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолити-ко-уремический синдром, вторичная лейкемия, панцитопения.
- Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, цереброваску-лярные нарушения ишемического и геморрагического типа.
- Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую та-хикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом, острый коронарный синдром, в т.ч. инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий и стенокардия у пациентов, получаю-щих лечение оксалиплатином в комбинации с 5-ФУ и бевацизумабом.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - ишемия ки-шечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), язва двенадцати-перстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), эзофагит.
- Нарушения со стороны скелетномышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).
- Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения и связанные с падени-ем травмы.
- Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом
- Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолина-том (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 па-циента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE).
- В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали: кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфора-ции и артериальную гипертензию.
- Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.