Фириалта 20 мг 28 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
- Производитель
- Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- В упаковке
28
- Все характеристики
Показания
Препарат Фириалта показан для лечения хронической болезни почек (с альбуминурией) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Результаты исследований в отношении почечных и сердечно-сосудистых эффектов приведены в разделе 5.1.
Характеристики
- Производитель
- Страна производитель
Германия
- Специальные свойства
Беречь от детей
- Действующее вещество
- Форма выпуска
- Дозировка
- В упаковке
- Вид товара
Инструкция
Способ применения и дозы
- Режим дозирования
- Рекомендуемая целевая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день.
- Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день.
- Начало лечения
- Необходимо измерить концентрацию калия в сыворотке крови и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), чтобы определить, можно ли начинать лечение финереноном и с какой начальной дозы.
- Лечение финереноном можно начинать, если концентрация калия в сыворотке крови
- ≤ 4,8 ммоль/л. Для информации о частоте мониторинга калия в сыворотке крови см. ниже «Продолжение лечения».
- Если концентрация калия в сыворотке крови > 4,8-5,0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел 4.4.).
- Если концентрация калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л, то начинать лечение финереноном не следует (см. раздел 4.4.).
- Рекомендуемая начальная доза финеренона определяется на основании рСКФ и представлена в таблице 1.
- Таблица 1: Начало лечения финереноном и рекомендуемая доза
- рСКФ
- (мл/мин/1,73 м2) Начальная доза
- (один раз в день)
- ≥ 60 20 мг
- ≥ 25 до < 60 10 мг
- < 25 Не рекомендуется
- Продолжение лечения
- Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ через 4 недели после начала или возобновления лечения финереноном или после увеличения дозы (см. таблицу 2, чтобы определить возможность продолжения лечения финереноном и коррекцию дозы).
- После этого периодически и по мере необходимости необходимо повторно измерять концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови. (Для дополнительной информации см. разделы 4.4. и 4.5.).
- Таблица 2: Продолжение лечения финереноном и коррекция дозы
- Текущая доза финеренона (один раз в день)
- 10 мг 20 мг
- Текущая концентрация калия в сыворотке крови
- (ммоль/л) ≤ 4,8 Увеличьте дозу финеренона до
- 20 мг один раз в день* Сохраняйте дозу 20 мг один раз в день
- > 4,8 до 5,5 Сохраняйте дозу 10 мг один раз в день Сохраняйте дозу 20 мг один раз в день
- > 5,5 Прекратите прием финеренона. Рассмотрите возможность повторного начала приема с 10 мг один раз в день, когда концентрация калия в сыворотке крови станет ≤ 5,0 ммоль/л. Прекратите прием финеренона.
- Повторно начните с 10 мг один раз в день, когда концентрация калия в сыворотке крови станет
- ≤ 5,0 ммоль/л
- * поддерживайте дозу 10 мг один раз в день, если рСКФ снизилась более, чем на > 30 % по сравнению с предыдущим измерением.
- Пропущенная доза
- Пропущенную дозу следует принять, как только пациент заметит пропуск, но только в тот же день. Пациенту не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.
- Особые группы пациентов
- Пациенты пожилого возраста
- Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел 5.2.).
- Пациенты с нарушением функции почек
- Начало лечения
- У пациентов с рСКФ <25 мл/мин/1,73 м2 не следует начинать лечение финереноном, поскольку клинические данные ограничены (см. разделы 4.4. и 5.2.).
- Продолжение лечения
- У пациентов с рСКФ ≥ 15 мл/мин/1,73 м2 лечение финереноном может быть продолжено с коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. рСКФ следует измерить через 4 недели после начала лечения, чтобы определить, можно ли увеличить начальную дозу до рекомендуемой суточной дозы 20 мг (см. «Режим дозирования, продолжение лечения» и таблицу 2).
- В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел 4.4.).
- Пациенты с нарушением функции печени
- Пациентам с
- - тяжелым нарушением функции печени: не следует назначать финеренон (см. разделы 4.4. и 5.2.). Нет доступных данных.
- - умеренным нарушением функции печени:
- коррекция начальной дозы не требуется. Рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента (см. разделы 4.4. и 5.2.).
- - легким нарушением функции печени: коррекция начальной дозы не требуется.
- Сопутствующее медикаментозное лечение
- У пациентов, принимающих финеренон одновременно с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4, добавками калия, триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом, необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента. Решение о лечении финереноном необходимо принять на основании информации, указанной в таблице 2 (см. «Режим дозирования, продолжение лечения»).
- Если пациентам необходимо принимать триметоприм или триметоприм/сульфаметоксазол, может потребоваться временное прекращение приема финеренона. (Для дополнительной информации см. разделы 4.4. и 4.5.).
- Масса тела
- Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел 5.2.).
- Дети
- Безопасность и эффективность финеренона при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
- Способ применения
- Внутрь.
- Таблетки можно принимать, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи (см. раздел 5.2.).
- Таблетки не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел 4.5.).
- Измельчение таблеток
- Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Фириалта можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например, яблочным пюре, непосредственно перед пероральным применением (см. раздел 5.2.).
Показания
- Препарат Фириалта показан для лечения хронической болезни почек (с альбуминурией) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
- Результаты исследований в отношении почечных и сердечно-сосудистых эффектов приведены в разделе 5.1.
Состав
- Действующее вещество: финеренон микронизированный.
- Фириалта, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Каждая таблетка содержит 20,00 мг финеренона микронизированного.
- Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: целлюлоза микрокристаллическая лак светло-желтый натрия кроскармеллоза гипромеллоза 5 сР лактозы моногидрат магния стеарат натрия лаурилсульфат Пленочная оболочка: железа оксид желтый (Е 172) или альтернативно гипромеллоза 5 сР тальк титана диоксид .
Противопоказания
- - Гиперчувствительность к финеренону или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- - Сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел 4.5.), например,
- - итраконазолом
- - кетоконазолом
- - ритонавиром
- - нелфинавиром
- - кобицистатом
- - кларитромицином
- - телитромицином
- - нефазодоном
- - Болезнь Аддисона
- Фертильность, беременность и лактация
- Контрацепция у женщин
- Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения финереноном (см. раздел 4.4.).
- Беременность
- Данные о применении финеренона беременными женщинами отсутствуют.
- Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3.).
- Препарат Фириалта не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения финереноном. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода (см. раздел 4.4.).
- Лактация
- Сведения о проникновении финеренона или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные у животных показывают выделение финеренона и его метаболитов с молоком. У детенышей крыс, подвергшихся воздействию финеренона, наблюдались нежелательные реакции (см. раздел
- 5.3.).
- Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев.
- Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Фириалта, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины (см. раздел 4.4.).
- Фертильность
- Нет данных о влиянии финеренона на фертильность человека.
- Исследования на животных показали снижение фертильности самок при воздействии, значимо превышающем максимальное воздействие на человека, что указывает на низкое клиническое значение (см. раздел 5.3.).
Особые указания
- Гиперкалиемия
- Гиперкалиемия наблюдалась у пациентов, получавших финеренон (см. раздел 4.8.).
- Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии.
- Факторы риска включают низкую рСКФ, повышенную концентрацию калия в сыворотке крови и предшествующие эпизоды гиперкалиемии. Необходимо рассмотреть возможность более частого наблюдения за такими пациентами.
- Начало и продолжение лечения (см. раздел 4.2.)
- Если концентрация калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л, то не следует начинать лечение финереноном.
- Если концентрация калия в сыворотке крови > 4,8-5,0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови.
- Необходимо приостановить лечение пациентов финереноном, если концентрация калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л. Необходимо следовать национальным рекомендациям по лечению гиперкалиемии.
- Возможно повторно начать прием финеренона в дозе 10 мг один раз в день, если концентрация калия в сыворотке крови ≤ 5,0 ммоль/л.
- Наблюдение
- Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ у всех пациентов через 4 недели после начала лечения, возобновления лечения или увеличения дозы финеренона. После этого периодически и по мере необходимости требуется измерять концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел 4.2.).
- Сопутствующее лечение
- Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при сопутствующем приеме лекарственных препаратов, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел 4.5.). См. также «Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона».
- Финеренон не следует назначать одновременно с
- - калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном)
- - другими антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР, например, эплереноном, эсаксереноном, спиронолактоном, канреноном)
- Финеренон необходимо применять с осторожностью, а также требуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном приеме с:
- - добавками калия
- - триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финеренона.
- Нарушение функции почек
- Риск гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный мониторинг функции почек в соответствии со стандартной практикой (см. раздел 4.2.).
- Начало лечения
- Не следует начинать лечение финереноном у пациентов с рСКФ <25 мл/мин/1,73 м2, поскольку количество клинических данных ограничено (см. разделы 4.2. и 5.2).
- Продолжение лечения
- В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2).
- Нарушение функции печени
- Не следует применять финеренон пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел 4.2.). Применение лекарственного препарата этими пациентами не изучалось (см. раздел 5.2.), но у них ожидается значительное увеличение воздействия финеренона.
- Применение финеренона пациентами с умеренным нарушением функции печени может потребовать дополнительного наблюдения из-за увеличения воздействия финеренона. Необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента (см. разделы 4.2. и 5.2.).
- Сердечная недостаточность
- Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и функциональным классом II-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) были исключены из клинических исследований III фазы (см. раздел 5.1.).
- Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона
- Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4
- Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном применении финеренона с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 (см. разделы
- 4.2. и 4.5.).
- Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
- Не следует принимать финеренон совместно с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел 4.5.).
- Грейпфрут
- Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном (см. разделы 4.2. и 4.5.).
- Эмбриофетотоксичность
- Финеренон не следует применять во время беременности, если не было тщательной оценки пользы для матери и риска для плода. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.
- Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо рекомендовать использовать эффективную контрацепцию.
- Необходимо дать рекомендацию женщинам не кормить грудью во время лечения финереноном. (Для дополнительной информации см. разделы 4.6. и 5.3.).
- Сведения о вспомогательных веществах
- Препарат Фириалта содержит лактозы моногидрат
- Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.
- Препарат Фириалта содержит натрий
- Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, что позволяет говорить об отсутствии в ней натрия.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
- Препарат Фириалта не оказывает влияния на способность к вождению и работе с механизмами.
Упаковка и форма выпуска
- Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг - 28 шт с инструкцией по применению в уп.
Побочные действия
- Нежелательные реакции Резюме профиля безопасности
- Наиболее частой нежелательной реакцией при лечении финереноном была гиперкалиемия (14,0 %). См. раздел 4.4. и подраздел «Описание некоторых нежелательных реакций; Гиперкалиемия» ниже.
- Табличное резюме нежелательных реакций
- Безопасность препарата Фириалта у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и диабетом 2 типа (СД2) оценивалась в двух опорных исследованиях III фазы FIDELIO-DKD (диабетическая болезнь почек) и FIGARO-DKD. В исследовании FIDELIO-DKD 2827 пациентов получали финеренон (10 или 20 мг один раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,2 года. В исследовании FIGARO-DKD 3683 пациента получали финеренон (10 или 20 мг один раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,9 года.
- Наблюдавшиеся нежелательные реакции перечислены в таблице 3. Они классифицируются в соответствии с базой данных системно-органных классов MedDRA и по частоте.
- Нежелательные реакции сгруппированы по частоте в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется следующим образом:
- Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥ 1/1000, но <1/100), редко (≥ 1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
- Таблица 3: Нежелательные реакции
- Системно-органный класс Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100, но <1/10) Нечасто
- (≥ 1/1000, но
- <1/100)
- Нарушения обмена веществ и питания Гиперкалиемия Гипонатриемия
- Гиперурикемия
- Нарушения со стороны сосудов Гипотензия
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Зуд
- Отклонения в результатах лабораторных и инструментальных исследований Снижение скорости клубочковой фильтрации Снижение гемоглобина
- Описание отдельных нежелательных реакций
- Гиперкалиемия
- В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперкалиемии были зарегистрированы у 14,0 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 6,9 % пациентов, получавших плацебо. В группе финеренона в течение первого месяца лечения наблюдалось увеличение средней концентрации калия в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0,17 ммоль/л по сравнению с плацебо, в дальнейшем средняя концентрация калия в сыворотке крови оставалась стабильной. У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гиперкалиемии имели степень от легкой до умеренной и разрешились. О серьезных случаях гиперкалиемии сообщалось чаще при применении финеренона (1,1 %), чем при применении плацебо (0,42 %). Концентрации калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л и > 6,0 ммоль/л были зарегистрированы у 16,8 % и 3,3 % пациентов, получавших финеренон, и у 7,4 % и 1,42 % пациентов, получавших плацебо, соответственно. Гиперкалиемия, приводившая к окончательному прекращению лечения у пациентов, получавших финеренон, отмечалась в 1,7 % случаев по сравнению с 0,6 % в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финеренона составила 0,9 % по сравнению с 0,2 % в группе плацебо.
- Более подробные указания см. в разделах 4.2. и 4.4.
- Гипотензия
- В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гипотензии были зарегистрированы у 4,6 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,0 % пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (<0,1 %) лечение финереноном было окончательно прекращено из-за гипотензии. Частота госпитализации из-за гипотензии была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (<0,1 %).
- У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гипотензии были лёгкими или умеренными и разрешились. Среднее систолическое артериальное давление снизилось на 2-4 мм рт. ст., а среднее диастолическое артериальное давление снизилось на 1-2 мм рт. ст. к концу 1 месяца приема препарата, оставаясь после этого стабильным.
- Гиперурикемия
- В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперурикемии были зарегистрированы у 5,1 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,9 % пациентов, получавших плацебо. Все случаи были несерьезными и не приводили к окончательному прекращению лечения у пациентов, принимавших финеренон. Увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0,3 мг/дл наблюдалось в группе финеренона по сравнению с плацебо к 16-му месяцу и со временем ослабевало. Не наблюдалось разницы между группой финеренона и группой плацебо в отношении частоты случаев подагры (3,0 %).
- Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
- В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD о снижении СКФ сообщалось у 5,3 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 4,2 % пациентов, получавших плацебо. Снижение СКФ, приведшее к окончательному прекращению приема препарата у пациентов, было одинаковым у пациентов, получавших финеренон или плацебо (0,2 %). Частота госпитализации из-за снижения СКФ была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (<0,1 %). Большинство случаев снижения СКФ у пациентов, получавших финеренон, были легкими или умеренными и разрешались. У пациентов, получавших финеренон, наблюдалось начальное снижение рСКФ (в среднем на 2 мл/мин/1,73 м2), выраженность которого со временем ослабевала, по сравнению с плацебо.
- Было показано, что это снижение обратимо после прекращения лечения.
- Снижение гемоглобина
- В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD применение финеренона сопровождалось скорректированным на плацебо абсолютным снижением средней концентрации гемоглобина на 0,15 г/дл и среднего гематокрита на 0,5 % после 4 месяцев лечения. Частота возникновения анемии была сопоставима у пациентов, получавших финеренон (6,5 %), и пациентов, получавших плацебо (6,1 %). Частота серьезных проявлений анемии была низкой и у пациентов, получавших финеренон, и у пациентов, получавших плацебо (0,5 %). Изменения гемоглобина и гематокрита были преходящими и достигли сопоставимых значений с теми, которые наблюдались в группе, получавшей плацебо, примерно через 24-32 месяца.
- Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
- Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союз.
Фармакотерапевтическая группа
- диуретики; антагонисты альдостерона и другие калийсберегающие препараты; антагонисты альдостерона
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
- Финеренон выводится практически исключительно за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 [90 %] с небольшим вкладом CYP2C8 [10 %]).
- Противопоказания для одновременного приема
- Мощные ингибиторы CYP3A4
- Одновременный прием препарата Фириалта с итраконазолом, кларитромицином и другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) противопоказан (см. раздел 4.3.), поскольку ожидается заметное увеличение воздействия финеренона.
- Одновременное применение не рекомендуется
- Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
- Не следует принимать препарат Фириалта совместно с рифампицином и другими мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) или эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 заметно снижают концентрацию финеренона в плазме крови и приводят к снижению терапевтического эффекта (см. раздел 4.4.).
- Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови
- Не следует принимать препарат Фириалта одновременно с калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном) и другими АМР (например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном). Ожидается, что данные лекарственные препараты увеличивают риск развития гиперкалиемии (см. раздел 4.4.).
- Грейпфрут
- Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном, поскольку ожидается, что он повышает концентрации финеренона в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4 (см. разделы 4.2. и 4.4.).
- Одновременное применение с осторожностью
- Умеренные ингибиторы CYP3A4
- В клиническом исследовании одновременный прием эритромицина (500 мг трижды в день) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 3,5 раза и Cmax в 1,9 раза. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетка с контролируемым высвобождением 240 мг один раз в день) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 2,7 раза и Cmax в 2,2 раза.
- Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы 4.2. и 4.4.).
- Слабые ингибиторы CYP3A4
- Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что флувоксамин (100 мг два раза в день) увеличивает AUC финеренона (в 1,6 раза) и Cmax (в 1,4 раза).
- Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы 4.2. и 4.4.).
- Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел 4.4.)
- Ожидается, что сопутствующий прием препарата Фириалта с добавками калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Требуется мониторинг калия в сыворотке крови.
- Может потребоваться временное прекращение приема препарата Фириалта во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом.
- Антигипертензивные лекарственные препараты
- Риск развития гипотензии возрастает при одновременном применении некоторых других антигипертензивных лекарственных препаратов. У таких пациентов рекомендуется контролировать артериальное давление.
Фармакодинамика
- Фармакотерапевтическая группа: диуретики; антагонисты альдостерона и другие калийсберегающие препараты; антагонисты альдостерона.
- Код ATХ: C03DA05
- Механизм действия
- Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептора с лигандом, который блокирует набор транскрипционных коактиваторов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов.
- Фармакодинамические эффекты
- В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31 % и 32 % соответственно, на 4-м месяце и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований.
- В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы IIb у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25 % и 38 % у пациентов, получавших финеренон 10 мг и 20 мг один раз в сутки соответственно.
- Электрофизиология сердца
- Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических).
- Клиническая эффективность и безопасность
- Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почки и сердечно-сосудистую систему (ССС) у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали всю стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и пациенты класса II-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца были исключены по причине рекомендации класса 1A для терапии АМР.
- В исследование FIDELIO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию (от > 30 мг/г до 5000 мг/г), рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2 и концентрацию калия в сыворотке крови менее 4,8 ммоль/л при скрининге.
- Первичной комбинированной конечной точкой в исследовании FIDELIO-DKD было время до развития почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ или трансплантация почки, или устойчивое снижение рСКФ до < 15 мл/мин/1,73 м2 в течение как минимум 4 недель), устойчивое снижение рСКФ на 40 % или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек.
- Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности.
- В общей сложности 5674 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 2833) или плацебо (N = 2841) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 2,6 года. Дозу финеренона можно было регулировать от 10 мг до 20 мг один раз в день в ходе исследования, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 67 % получали 20 мг один раз в день, 30 % - 10 мг один раз в день и у 3 % был перерыв в лечении.
- После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,7 % пациентов. Исследуемая популяция на 63 % состояла из европеоидов, 25 % монголоидов и 5 % негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 66 лет, 70 % пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило
- 44,3 мл/мин/1,73 м2, при этом у 55 % пациентов рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, медиана ОАКр составляла 852 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) составляла 7,7 %, у 46 % было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 30 % была ишемическая болезнь сердца, у 8 % - сердечная недостаточность, а среднее артериальное давление составляло 138/76 мм. рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 16,6 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 47 % и 26 % пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (34 %) или БРА (66 %), 97 % пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [64 %], бигуаниды [44 %], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [арГПП-1] [7 %], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [иНГЛТ-2] [5 %]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (74 %) и блокаторы кальциевых каналов (63 %).
- Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1/ таблицу 4 ниже). Эффект лечения для первичных и ключевых вторичных конечных точек в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического артериального давления (АД) и HbA1c на исходном уровне.
- В исследование FIGARO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию с ОАКр от ≥ 30 мг/г до < 300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м2 или с ОАКр ≥ 300 мг/г и рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 при скрининге. Концентрация калия в сыворотке крови пациентов должна была быть ≤ 4,8 ммоль/л при скрининге.
- Первичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Вторичной комбинированной конечной точкой было время до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ на 40 % или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек.
- В общей сложности 7352 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 3686) или плацебо (N = 3666) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 3,4 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было регулировать от 10 мг до 20 мг один раз в день, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 82 % получали 20 мг один раз в день, 15 % - 10 мг один раз в день и у 3 % был перерыв в лечении. После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,8 % пациентов. Исследуемая популяция на 72 % состояла из европеоидов, 20 % монголоидов и 4 % негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 64 года, 69 % пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило
- 67,8 мл/мин/1,73 м2, при этом у 62 % пациентов рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, медиана ОАКр составляла 308 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) составляла 7,7 %, у 45 % пациентов было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 8 % - сердечная недостаточность в анамнезе, а среднее артериальное давление составляло 136/77 мм. рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 14,5 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 31 % и 28 % пациентов, соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (43 %) или БРА (57 %), 98 % пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [54 %], бигуаниды [69 %], арГПП-1 [7 %], иНГЛТ-2 [8 %]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (71 %).
- Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 2/таблицу 5 ниже). Эффект лечения для первичной конечной точки в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического АД и HbA1c на исходном уровне. В группе финеренона наблюдалась более низкая частота событий вторичной комбинированной точки в виде почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ на 40 % и более или смерти вследствие заболевания почек по сравнению с плацебо, однако это различие не достигло статистической значимости (см. таблицу 5 ниже). Эффект лечения для почечной вторичной комбинированной конечной точки был одинаковым во всех подгруппах рСКФ на исходном уровне, но для подгруппы пациентов с ОАКр < 300 мг/г ОР составило 1,16 (95 % ДИ 0,91; 1,47), а для подгруппы пациентов с ОАКр ≥ 300 мг/г ОР составило 0,74 (95 % ДИ 0,62; 0,90).
- Дополнительные заданные вторичные точки «время до события» включены в таблицу 5.
- Таблица 4: Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD
- Фириалта*
- (N = 2833) Плацебо (N = 2841) Эффект терапии
- N (%) Частота явления/
- 100 пац.лет N (%) Частота явления/
- 100 пац.лет ОР (95 % ДИ)
- Первичная почечная комбинированная конечная точка и ее компоненты
- Комбинированная конечная точка: почечная недостаточность, устойчивое снижение рСКФ ≥ 40 % или смерть вследствие заболевания почек 504 (17,8)
- 7,59
- 600 (21,1)
- 9,08
- 0,82 (0,73; 0,93) p = 0,0014
- Почечная недостаточность
- 208 (7,3)
- 2,99
- 235 (8,3)
- 3,39
- 0,87 (0,72; 1,05)
- Устойчивое снижение рСКФ на ≥ 40 % 479 (16,9)
- 7,21
- 577 (20,3)
- 8,73
- 0,81 (0,72; 0,92)
- Смерть вследствие заболевания почек
- 2 (< 0,1)
- -
- 2 (< 0,1)
- -
- -
- Ключевая вторичная сердечно-сосудистая комбинированная конечная точка и ее компо-
- ненты
- Комбинированная конечная точка: смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или госпитализация по причине сердечной недостаточности 367 (13,0)
- 5,11
- 420 (14,8)
- 5,92
- 0,86 (0,75; 0,99) p = 0,0339
- Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 128 (4,5)
- 1,69
- 150 (5,3)
- 1,99
- 0,86 (0,68; 1,08)
- Нефатальный ИМ 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,17 0,80 (0,58; 1,09)
- Нефатальный инсульт 90 (3,2) 1,21 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,76; 1,38)
- Госпитализация по причине сердечной недостаточности 139 (4,9)
- 1,89
- 162 (5,7)
- 2,21
- 0,86 (0,68; 1,08)
- Вторичные конечные точки эффективности
- Смерть по любым причинам 219 (7,7) 2,90 244 (8,6) 3,23 0,90 (0,75; 1,07)**
- Госпитализация по любым причинам 1263 (44,6) 22,56 1321 (46,5) 23,87 0,95 (0,88; 1,02)**
- Комбинированная конечная точка: почечная недостаточность, устойчивое снижение рСКФ ≥ 57 % или смерть вследствие заболевания почек 252 (8,9)
- 3,64
- 326 (11,5)
- 4,74
- 0,76 (0,65; 0,90)**
- * Лечение 10 мг или 20 мг один раз в день в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам иАПФ или БРА.
- ** p = статистически не значимо после поправки на множественность сравнений
- ДИ: доверительный интервал ОР: отношение рисков пац.-лет: пациенто-лет
- Рисунок 1: Время до развития почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ ≥ 40 % от исходного уровня или смерти вследствие заболевания почек в исследовании FIDELIO-DKD
- Таблица 5: Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD
- Фириалта*
- (N = 3686) Плацебо (N = 3666) Эффект терапии
- N (%) Частота явления/
- 100 пац.лет N (%) Частота явления/
- 100 пац.лет ОР (95 % ДИ)
- Первичная сердечно-сосудистая комбинированная конечная точка и ее компоненты
- Комбинированная конечная точка: смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или госпитализация по причине сердечной недостаточности 458 (12,4) 3,87 519 (14,2) 4,45 0,87 (0,76; 0,98) р = 0,0264
- Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 194 (5,3) 1,56 214 (5,8) 1,74 0,90 (0,74; 1,09)
- Нефатальный ИМ 103 (2,8) 0,85 102 (2,8) 0,85 0,99 (0,76; 1,31)
- Нефатальный инсульт 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,92 0,97 (0,74; 1,26)
- Госпитализация по причине сердечной недостаточности 117 (3,2) 0,96 163 (4,4) 1,36 0,71 (0,56; 0,90)
- Вторичная почечная комбинированная конечная точка и ее компоненты
- Комбинированная конечная точка: почечная недостаточность, устойчивое снижение рСКФ ≥ 40 % или смерть вследствие заболевания почек 350 (9,5) 3,15 395 (10,8) 3,58 0,87 (0,76; 1,01) р = 0,0689**
- Почечная недостаточность 46 (1,2) 0,40 62 (1,7) 0,54 0,72 (0,49; 1,05)
- Устойчивое снижение рСКФ на ≥ 40 % 338 (9,2) 3,04 385 (10,5) 3,49 0,87 (0,75; > 1,00)
- Смерть вследствие заболевания почек 0 - 2 (< 0,1) - -
- Вторичные конечные точки эффективности
- Смерть по любым причинам 333 (9,0) 2,68 370 (10,1) 3,01 0,89 (0,77; 1,04)**
- Госпитализация по любым причинам 1573 (42,7) 16,91 1605 (43,8) 17,52 0,97 (0,90; 1,04)**
- Комбинированная конечная точка: почечная недостаточность, устойчивое снижение рСКФ ≥ 57 % или смерть вследствие заболевания почек 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99)**
- * Лечение 10 мг или 20 мг один раз в день в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам иАПФ или БРА.
- ** статистически не значимо после поправки на множественность сравнений
- ДИ: доверительный интервал ОР: отношение рисков пац.-лет: пациенто-лет
- Рисунок 2: Время до наступления смерти вследствие ССЗ, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности в исследовании FIGARO-DKD
Температура хранения
- от 15℃ до 25℃
Лекарственная форма
- Коричневато-желтые, овально-продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «20» на одной стороне и «FI» на другой стороне. На поперечном разрезе однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой коричневато-желтого цвета.
Фармакокинетика
- Абсорбция
- Финеренон практически полностью абсорбируется после перорального приема. Абсорбция происходит быстро, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается между 0,5 и 1,25 часами после приема таблетки натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43,5 % из-за первичного метаболизма в стенке кишечника и печени. Финеренон является субстратом переносчика эффлюкса Р-гликопротеина in vitro, что, однако, не считается релевантным для его абсорбции in vivo из-за высокой проницаемости финеренона.
- Эффект от приема пищи
- Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивал AUC финеренона на 21 %, снижал Cmax на 19 % и увеличивал время достижения Cmax до 2,5 часов. Поскольку данные результаты не считаются клинически значимыми, финеренон можно принимать независимо от приема пищи.
- Распределение
- Объем распределения в равновесном состоянии (Vв равн. сост.) финеренона составляет 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91,7 %, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком.
- Биотрансформация
- Приблизительно 90 % метаболизма финеренона опосредуется CYP3A4, а 10 % - CYP2C8. В плазме были обнаружены четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны.
- Элиминация
- Выведение финеренона из плазмы происходит быстро с периодом полувыведения (t1/2) приблизительно от 2 до 3 часов. Системный клиренс финеренона из крови составляет около 25 л/ч. Около 80 % принятой дозы выводится с мочой, и примерно 20 % дозы выводится через кишечник. Выведение происходит почти полностью в форме метаболитов, в то время как выведение неизмененного финеренона представляет собой второстепенный путь (<1 % дозы в моче в результате клубочковой фильтрации, <0,2 % при выведении через кишечник).
- Линейность
- Фармакокинетика финеренона линейна в исследованном диапазоне доз от 1,25 до 80 мг, принимаемых разовой дозой в виде таблеток.
- Особые группы пациентов
- Пациенты пожилого возраста
- Из 2827 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15 % - 75 лет и старше. Из 3683 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 52 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15 % - 75 лет и старше. В обоих исследованиях никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.
- В исследовании I фазы (N = 48) у пожилых здоровых участников (в возрасте ≥ 65 лет) концентрация финеренона в плазме крови была выше, чем у более молодых здоровых участников (в возрасте ≤ 45 лет), при этом средние значения AUC и Cmax, были на 34 % и 51 % выше у пожилых людей (см. раздел 4.2.). Популяционно-фармакокинетический анализ не выявил возраст в качестве ковариаты для AUC или Cmax финеренона.
- Почечная недостаточность
- Почечная недостаточность легкой степени (клиренс креатинина [CLCR.] от 60 до <90 мл/мин) не влияла на AUC и Cmax.
- По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLCR. ≥ 90 мл/мин), влияние умеренной (CLCR. От 30 до <60 мл/мин) или тяжелой (CLCR. <30 мл/мин) степеней почечной недостаточности на AUC финеренона было сходным и значения AUC возрастали на 34-36
- %. Умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности не влияла на Cmax (см. раздел
- 4.2.).
- Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, предполагается, что финеренон не будет выводиться при проведении диализа.
- Печеночная недостаточность
- Не наблюдалось изменений в экспозиции финеренона у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью легкой степени (см. раздел 4.2.).
- У пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью умеренной степени общая AUC и AUC несвязанного финеренона были увеличены на 38 % и 55 %, соответственно, при этом изменений Cmax по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы не наблюдалось (см. раздел 4.2.). Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (см. разделы 4.2. и 4.5.).
- Масса тела
- Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела является ковариатой для Cmax финеренона. У пациента с массой тела 50 кг Cmax оценивается на 38-51 % выше по сравнению с субъектом массой 100 кг. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел 4.2.).
- Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
- Отношение концентрация-эффект с течением времени для ОАКр было охарактеризовано моделью максимального эффекта, указывающей на насыщение при высоких степенях воздействия. Прогнозируемое моделью время для достижения полного (99 %) устойчивого эффекта лекарственного препарата на ОАКр составляло 138 дней. Фармакокинетический (ФК) период полувыведения составлял 2-3 часа, и стабильное состояние ФК было достигнуто через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические параметры.
- Клинические исследования без значимых взаимодействий между лекарственными средствами
- Одновременный прием гемфиброзила (600 мг два раза в день), мощного ингибитора CYP2C8, увеличивал средние значения AUC и Cmax финеренона в 1,1 раза и в 1,2 раза, соответственно. Данный факт не считается клинически значимым.
- Предшествующее и совместное лечение ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг один раз в сутки) не оказывало влияния на среднюю AUC и среднюю Cmax.
- Одновременный прием антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мг-экв) не влиял на среднюю AUC финеренона и снижал его среднюю Cmax на 19 %. Данный факт не считается клинически значимым.
- In vivo режим многократного приема финеренона 20 мг один раз в день в течение 10 дней не оказывал существенного влияния на AUC маркерного субстрата CYP3A4 мидазолама. Следовательно, можно исключить клинически значимое ингибирование или индукцию CYP3A4 финереноном.
- Однократная доза 20 мг финеренона также не оказывала клинически значимого влияния на AUC и Cmax маркерного субстрата CYP2C8 репаглинида. Финеренон не ингибирует CYP2C8.
- Отсутствие взаимного фармакокинетического влияния было продемонстрировано между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином, а также между финереноном и субстратом P-gp дигоксином.
- Многократные дозы 40 мг финеренона один раз в день не оказывали клинически значимого эффекта на AUC и Cmax белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и субстрата органических анионтранспортирующих полипептидов (OATP) розувастатина.
- 5.3 Данные доклинической безопасности
- Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы препарата, токсичности при повторном введении доз препарата, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на репродуктивную функцию мужчин и женщин, не указывают на наличие особых факторов риска для человека.
- Токсичность повторной дозы
- У собак было обнаружено снижение массы и размера предстательной железы при несвязанном AUC примерно в 10-60 раз больше, чем у людей. Доза, свободная от токсинов, обеспечивает запас прочности около 2.
- Канцерогенный потенциал
- В 2-летних исследованиях канцерогенности финеренон не показал канцерогенного потенциала у самцов и самок крыс или самок мышей. У самцов мышей финеренон привел к увеличению клеток аденомы из лейдиговских клеток в дозе, представляющей 26-кратное значение AUC несвязанного препарата в организме человека. Доза, представляющая 17-кратное значение AUC несвязанного препарата, в организме человека не вызывает какие-либо опухоли. На основании известной чувствительности грызунов к развитию таких опухолей и основанного на фармакологии механизма при сверхтерапевтических дозах, а также адекватных границ безопасности, увеличение количества опухолей из лейдиговских клеток у самцов мышей не имеет клинической значимости.
- Токсичное влияние на развития плода
- При исследовании эмбриофетотоксичности у крыс финеренон приводил к снижению массы плаценты и появлению признаков токсичности для плода, включая снижение массы плода и замедленной оссификации при токсической дозе для матери 10 мг/кг/день, что соответствует значению AUC несвязанного препарата, в 19 раз превышающему значение AUC несвязанного препарата в организме человека. При дозе 30 мг/кг/день частота висцеральных и скелетных изменений увеличивалась (небольшой отек, укороченная пуповина, слегка увеличенный родничок), у одного плода наблюдались сложные пороки развития, включая редкую деформацию (двойная дуга аорты) при значении AUC несвязанного препарата в 25 раз больше, чем в организме человека. Дозы без каких-либо результатов (низкая доза для крыс, высокая доза для кроликов) обеспечивали 10-13-кратный предел безопасности для значения AUC несвязанного препарата. Таким образом, данные на крысах не повышают опасения по поводу вреда для плода.
- Когда крысы подвергались воздействию во время беременности и лактации в исследовании пред- и постнатального развития токсичности, наблюдались повышенная смертность детенышей и другие нежелательные реакции (меньшая масса детеныша, задержка разворачивания ушной раковины) при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 4 раза по сравнению со значением AUC несвязанного препарата, ожидаемой у людей. Кроме того, потомство показало слегка повышенную двигательную активность, но никаких других нейроповеденческих изменений, начиная примерно со значения AUC несвязанного препарата, в 4 раза превышающего ожидаемое значение AUC несвязанного препарата у человека. Доза без каких-либо результатов обеспечивала границу безопасности около 2 для значения AUC несвязанного препарата. Повышенная двигательная активность у потомства может указывать на потенциальный риск для плода. Кроме того, на основании результатов исследования у детенышей нельзя исключить наличие риска для новорожденных/младенцев.
- Женская фертильность
- Финеренон вызывал снижение женской фертильности (снижение количества желтых тел и мест имплантации), а также признаки ранней эмбриональной токсичности (увеличение пост-имплантационной потери и снижение числа жизнеспособных плодов) приблизительно при 21-кратном превышении значения AUC несвязанного препарата у человека. Кроме того, было обнаружено снижение веса яичников при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 17 раз по сравнению со значением AUC несвязанного препарата у человека. Не было обнаружено влияния на женскую фертильность и раннее эмбриональное развитие при значении AUC несвязанного препарата, в 10 раз превышающего значение AUC несвязанного препарата у человека. Следовательно, результаты, полученные на самках крыс, указывают на низкое клиническое значение влияния препарата на фертильность.
Передозировка
- Симптомы
- Предполагается, что наиболее вероятным проявлением передозировки будет гиперкалиемия.
- Лечение
- При развитии гиперкалиемии следует проводить стандартное лечение.
- Маловероятно, что финеренон эффективно удаляется с помощью гемодиализа, учитывая, что его фракция, связанная с белками плазмы крови, составляет примерно 90 %.
Организация, уполномоченная на принятие претензий
- БАЙЕР АО
- Россия
- 107113, г. Москва, 3-я Рыбинская, д. 18, стр. 2