- Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2CI8 цитохрома Р450. Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия были отмечены при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг пациентов на предмет лекарственных взаимодействий. Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом.
- В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где Сmax - максимальная концентрация в плазме крови, Css - средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).
- Возможные виды взаимодействия
- Препарат Возможное лекарственное взаимодействие Комментарий
- Альфа-адреноблокаторы
- Празозин Увеличение Сmах празозина (~40 %), не влияет на Т1/2 празозина. Дополнительное антигипертензивное действие.
- Теразозин Увеличение AUC теразозина (~24 %) и Сmах (~25 %).
- Антиаритмические средства
- Флекаинид Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.
- Хинидин Снижение перорального клиренса хинидина (~35 %). Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
- Средства для лечения бронхиальной астмы
- Теофиллин Уменьшение перорального и системного клиренса (~20 %). Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11 %).
- Противосудорожные/противоэпилептические средства
- Карбамазепин Увеличение AUC карбамазепина (~ 46 %) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
- Фенитоин Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.
- Антидепрессанты
- Имипрамин Увеличение AUC имипрамина (~15 %). Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина.
- Гипогликемические средства
- Глибурид Увеличение Сmax глибурида (~28 %), AUC (~26 %).
- Противоподагрические средства
- Колхицин Увеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) и Сmax (~ в 1,3 раза). Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для Р- гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и Р- гликопротеин.
- При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р- гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел «Побочное действие»).
- Противомикробные средства
- Кларитромицин Возможно повышение концентрации верапамила.
- Эритромицин Возможно повышение концентрации верапамила.
- Рифампицин Уменьшение AUC (~97 %), Cmax (~94 %), биодоступиости (~92 %) верапамила. Антигипертензивное действие может уменьшаться.
- Телитромицин Возможно повышение концентрации верапамила.
- Противоопухолевые средства
- Доксорубицин Увеличение AUC (104 %) и Сmах (61 %) доксорубицина. У пациентов с мелкоклеточным раком легких.
- Барбитураты
- Фенобарбитал Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз.
- Бензодиазепины и другие транквилизаторы
- Буспирон Увеличение AUC и Сmах буснирона ~ в 3,4 раза.
- Мидазолам Увеличение AUC (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза) мидазолама.
- Бета-адреноблокаторы
- Метопролол Увеличение AUC (~32,5 %) и Сmах (~41 %) метопролола у пациентов со стенокардией. См. раздел «Особые указания».
- Пропранолол Увеличение AUC (~65 %) и Сmах (~94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией.
- Сердечные гликозиды
- Дигитоксин Уменьшение общего клиренса (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %) дигитоксина.
- Дигоксин Увеличение Сmах (на ~44 %), C12h (на ~53 %), Css (на ~44 %) и AUC (на ~50 %) дигоксина у здоровых добровольцев. Снизить дозу дигоксина.
- См. раздел «Особые указания».
- Антагонисты H2 рецепторов
- Циметидин Увеличение AUC R- (~25 %) и S- (~40 %) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила.
- Иммунологические/иммуносупрессивные средства
- Циклоспорин Увеличение AUC, Css, Сmах (на ~ 45 %) циклоспорина.
- Эверолимус Эверолимус: увеличение AUC (~ в 3,5 раза) и Сmах (~ в 2,3 раза)
- Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса.
- Сиролимус Увеличение AUC сиролимуса (~ в 2,2 раза); увеличение AUC S-верапамила (~ в 1,5 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса.
- Такролимус Возможно повышение концентрации такролимуса.
- Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
- Аторвастатин Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~43 %. Дополнительная информация представлена ниже.
- Ловастатин Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~ 63 %) и Сmах (~ 32 %) в плазме крови.
- Симвастатин Увеличение AUC (~ в 2,6 раза) и Сmах (~ в 4,6 раза) симвастатина.
- Агонисты рецепторов серотонина
- Алмотриптан Увеличение AUC (~20 %) и Сmах (~24 %) алмотриптана.
- Урикозурические средства
- Сульфинпиразон Увеличение перорального клиренса верапамила (~ в 3 раза), снижение биодоступности (~60 %). Антигипертензивное действие может уменьшаться.
- Антикоагулянты
- Дабигатран Верапамил в лекарственной
- форме с немедленным высвобождением.
- Увеличение Сmах (до 180 %) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Может возникнуть риск кровотечения. Возможно, потребуется снизить дозу дабигатрана при приеме внутрь с верапамилом.
- (См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Дабигатран).
- Другие
- антикоагулянтные средства прямого действия (ППАК) На фоне увеличения всасывания ППАК вследствие того, что они являются субстратами Р-гликопротеина, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации ППАК, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности ППАК. По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению ППАК).
- Другие сердечно-сосудистые средства
- Ивабрадин Одновременное применение с ивабрадином противопоказано в виду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину. См. раздел
- «Противопоказания».
- Другие
- Грейпфрутовый сок Увеличение AUC R- (~49 %) и S- (~37 %) верапамила и Сmах R- (~75 %) и S- (~51 %) верапамила. Т1/2 и почечный клиренс не изменялись.
- Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом.
- Зверобой
- продырявленный Уменьшение AUC R- (~78 %) и S- (~80 %) верапамила с соответствующим снижением Сmах.
- Другие возможные виды взаимодействия
- Дабигатран
- При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180 %, a AUC - на 150 %). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90 %, a AUC - на 70 %), также как при применении многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60 %, a AUC - на 50 %), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmах повышалась на 10%, а AUC - на 20 %), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21 %, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.
- Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.
- Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
- Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
- Средства для ингаляционной общей анестезии
- При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
- Флекаинид
- Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.
- Дизопирамид
- До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения.
- Ивабрадин
- В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза. Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.
- Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
- Увеличение риска развития удлинения интервала QT.
- Вальпроевая кислота
- Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
- Никотин
- Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.
- Ранитидин
- Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови.
- Препараты кальция
- Снижение эффективности верапамила.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
- НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме.
- Симпатомиметики
- Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.
- Эстрогены
- Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.
- Средства для лечения ВИЧ-инфекции
- Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
- Литий
- Повышенная нейротоксичность лития наблюдалась во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.
- Миорелаксанты
- Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризующих). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
- Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
- Повышение риска кровоточивости.
- Этанол (алкоголь)
- Повышение концентрации этанола в плазме крови.
- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
- Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т. е., симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (т. е., симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
- Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
- Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
- Усиление антигипертензивного действия.