Служба обработки заказов: 8-800-707-4-777 (круглосуточно, звонки по России бесплатны)
Пункты доставки 806 аптек

ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ 0,2 N1 ФЛАК ЛИОФИЛИЗАТ Д/КОНЦ Д/Р-РА Д/ИНФ

Рецептурный препарат
Временно нет в наличии
Действующие вещества: Вориконазол
Производитель: САНДОЗ
Страна происхождения: Словения
Фармакотерапевтическая группа: Монокомпонентные препараты
Форма выпуска и упаковка: Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг по 3592,1 мг порошка во флакон. По 1 флакону помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению
Хранить при комнатной температуре 15-25 градусов: Да
Беречь от детей: Да
Все аналогичные товары
Купить ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ 0,2 N1 ФЛАК ЛИОФИЛИЗАТ Д/КОНЦ Д/Р-РА Д/ИНФ цена
Внешний вид товара может
отличаться от изображённого
на фотографии

Аналогичные товары

Вориконазол сандоз 0,2 n1 флак лиофилизат д/конц д/р-ра д/инф инструкция по применению

Лекарственная форма

Лиофилизат: порошок от белого до почти белого цвета;

Восстановленный раствор: прозрачная бесцветная жидкость.

Состав

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество: вориконазол - 211,3 мг*;

Вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутилат натрия - 3380,8 мг*.

* с учетом заложенного избытка 5,65 % в целях компенсации неизвлекаемого объема для гарантии заявленного количества вориконазола (200 мг) и бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг).

Фармакодинамика

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14?-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii; Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans; Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая инфекции Т. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола после приема внутрь составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с большим содержимым жиров Сmах и AUCτ снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется в печени под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченых радиоактивным изотопом. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% от примененной дозы препарата.

После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 8% дозы препарата соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения.

Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном применении вориконазола в виде таблеток внутрь Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) 2 раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении дозы 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК <20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCτ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном приеме препарата внутрь AUCτ вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получающих препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".

Побочные действия

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях, и 279 - с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ- инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от норм результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны сердца

часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;

нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия;

редко: аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: артериальная гипотензия, флебит;

нечасто: тромбофлебит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;

нечасто: депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: синкопе, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;

нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);

редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);

часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

нечасто: неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит;

редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

нечасто: вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: угнетение дыхания;

часто: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

часто: диспепсия, запор, хейлит;

нечасто: дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия;

нечасто: некроз почек, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: сыпь;

часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;

нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;

редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;

частота неизвестна: кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

часто: боль в спине;

нечасто: артрит;

частота неизвестна: периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отеки;

часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит, гастроэнтерит, гингивит;

нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта).

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: аллергические реакции;

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: отклонение от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);

часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;

нечасто: холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.

Нарушения психики

часто: галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

частота неизвестна: плоскоклеточный рак кожи.

Лабораторные и инструментальные данные

часто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.

Побочное действие при применении у детей

Установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия хранения

Восстановленный раствор (10 мг/мл) - при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) - при температуре от 20 до 30 °С.

Особые условия

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candidaследует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими проявлениями;

- одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышавших обычную ежедневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала QT на 60 мсек или более от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичностъ

Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом, и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает её дальнейшее применение (см. раздел "Способ применения и дозы").

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезала после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение "пелены" перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксическими лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. также раздел "Способ применения и дозы").

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме изменения, характерные для периостита.

Применение у детей

Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени.

Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасывания или сниженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушками, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Фенитоин (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутинзначительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, когда ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент нет достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению Сmах и AUCτ вориконазола. Подходящий режим дозирования и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение "пелены" перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Показания

Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

• инвазивный аспергиллез;

• кандидемия у пациентов без нейтропении;

• лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei)]

• кандидоз пищевода;

• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;

• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);

• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

• гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;

• одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин. астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; о сиролимус;

-рифампицин;

-карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);

-эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);

-ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);

-алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;

-зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина);

• детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

• повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;

• печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;

• проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»)',

• применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Лекарственное средство

[механизм взаимодействия] Взаимодействие: изменение фармакокинетических параметров (%) Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии типа "пируэт". Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450] Взаимодействие не изучалось, потенциально могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки* Сmах эфавиренза ↑ 38%

AUCτ эфавиренза ↑ 44%

Сmах вориконазола ↓ 61%

AUCτ вориконазола ↓ 77% Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки противопоказано.

Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки* В сравнении с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки,

С mах эфавиренза ↔

AUCτ эфавиренза ↑ 17%.

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки,

С mах вориконазола ↑ 23%

AUCτ вориконазола ↓ 7% Одновременное применение вориконазола и эфавиренза возможно, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. После прекращения терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано

Рифабутин [мощный индуктор CYP450]

300 мг 1 раз в сутки Сmах вориконазола ↓69%

AUCτ вориконазола ↓78%

Сmах рифабутина ↑ 195%

AUCτ рифабутина ↑ 331%

300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки* В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки:

Сmах вориконазола ↑ 104%

AUCτ вориконазола ↑ 87% Противопоказано

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450] Сmах вориконазола ↓ 93%

AUCτ вориконазола ↓ 96% Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450\ ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Сmах и AUCτ ритонавира ↔

Сmах вориконазола ↓ 66%

AUCτ вориконазола ↓ 82% Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* Сmах ритонавира ↓ 25%

AUCτ ритонавира ↓ 13%

Сmах вориконазола ↓ 24%

AUCτ вориконазола ↓ 39% Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола превышает риск их совместного применения.

Зверобой продырявленный [индуктор изофермента цитохрома Р450; индуктор Р-гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓ 59% Противопоказано

Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазолзначительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] Сmах вориконазола↑57%

AUCτ вориконазола ↑ 79%

Изменения Сmах и AUCτ флуконазола не установлены. Подходящий режим дозирования и/или частота приема вориконазола и флуконазола не установлены. В том случае, если вориконазолприменяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450]

300 мг 1 раз в сутки Сmах вориконазола ↓49%

AUCτ вориконазола ↓ 69% Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки* Сmах фенитоина ↑67%

AUCτ фенитоина ↑ 81%

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки,

Сmах вориконазола ↑ 34%

AUCτ вориконазола ↑39% Одновременное применение возможно в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (или со 100 м г до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] Максимальное увеличение протромбинового времени приблизительно в 2 раза. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] Предполагается, что вориконазолможет увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно) По данным независимого исследования:

Сmах сиролимуса ↑ в 6,6 раз

AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) Сmах циклоспорина ↑ 13%

AUCτ циклоспорина ↑ 70% При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации циклоспорина и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг) Сmах такролимуса ↑ 117%

AUCt такролимуса ↑ 221% При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до 1/3 начальной дозы и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации такролимуса и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно) Согласно данным независимого исследования:

Сmах оксикодона ↑ в 1,7 раз

AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими

интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4] Сmаx R-метадона (активный) ↑ 31%

AUCτ R-метадона (активный) ↑ 47%

Сmаx S-метадона ↑ 65%

AUCτ S-метадона ↑ 103% Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT.

Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Ибупрофен (400 мг однократно) Сmax S-ибупрофена ↑ 20%

AUC0-∞ S-ибупрофена ↑100%

Диклофенак (50 мг однократно) Сmax диклофенака ↑114%

AUC0-∞ диклофенака ↑ 78%

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] Сmax омепразола ↑ 116%

AUCτ омепразола ↑ 280%

Сmax вориконазола ↑ 15%

AUCτ вориконазола ↑ 41% Коррекция дозы вориконазола не требуется.

При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза.

Вориконазол может ингибировать другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению их концентраций в плазме крови.

Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) Сmах этинилэстрадиола ↑ 36%

AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61%

Сmах норэтистерона ↑ 15%

AUCτ норэтистерона ↑ 53%

Сmах вориконазола ↑ 14%

AUCτ вориконазола ↑ 46% Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила).

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, при сопутствующем приеме налоксона) Согласно данным независимого исследования:

AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз

Фентанил (5 мкг/кг однократная доза) Согласно данным независимого исследования:

AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу. Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) [субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4] Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [субстраты изофермента СYP3A 4, ингибиторы или индукторы CYP450] Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифически ингибирует CYP450, повышает pH желудочного сока] Сmах вориконазола ↑18%

AUCτ вориконазола ↑ 23% Коррекция дозы не требуется

Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] Сmах дигоксина ↔

AUCτ дигоксина ↔ Коррекция дозы не требуется

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Сmах индинавира ↔

AUCT индинавира ↔

Сmах вориконазола ↔

AUCτ вориконазола ↔ Коррекция дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов Коррекция дозы не требуется

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] Сmах и AUCτ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) Сmах и AUCτ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на эритромицин или азитромициннеизвестно.

Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5᾽ - дифосфатглюкуронилтрансферазы] Сmах микофеноловой кислоты ↔

AUCt микофеноловой кислоты Коррекция дозы не требуется

Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента СYP3A4] Сmах преднизолона ↑ 11%

AUC0-∞ преднизолона ↑ 34% Коррекция дозы не требуется

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] Сmах и AUCτ вориконазола ↔ Коррекция дозы не требуется

* Взаимное воздействие.

Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) интервала 80%-125%.

AUCτ, AUCt и AUC0-∞ - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови и от момента введения препарата до бесконечности соответственно.

  • Купить Вориконазол сандоз 0,2 n1 флак лиофилизат д/конц д/р-ра д/инф в Москве можно в удобной для вас аптеке, сделав заказ на Apteka.RU.
  • У нас низкая цена на Вориконазол сандоз 0,2 n1 флак лиофилизат д/конц д/р-ра д/инф в Москве.

Ближайшие к вам пункты доставки в Москве вы можете посмотреть здесь.

Дозировка

Препарат Вориконазол Сандоз® следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать, при необходимости, до начала и во время лечения вориконазолом.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь. Учитывая, что биодоступность препарата при приеме внутрь достигает 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.

Внутрь

Внутривенно Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Насыщающая доза - все показания 6 мг/кг 400 мг каждые 200 мг каждые

(первые 24 ч) каждые 12 ч 12ч 12 ч

Поддерживающая доза (после первых 24 ч)

Профилактика инвазивных грибковых 3-4 мг/кг 200 мг каждые 100 м г каждые

инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой каждые 12 ч 12ч 12 ч

Инвазивный аспергиллез; 4 мг/кг 200 мг каждые 100 мг каждые

Инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции каждые 12 ч 12ч 12 ч

Кандидемия у пациентов без проявлений 3-4 мг/кг 200 мг каждые 100 мг каждые

нейтропении каждые 12 ч 12 ч 12ч

Кандидоз пищевода Не 200 мг каждые 100 мг каждые

установлено 12ч 12 ч

*относится к пациентам от 15 лет и старше Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в дозе 4 мг/кг, ее следует снизить до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекции у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать только внутрь, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и, в случае её повышения, следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Отсутствуют достаточные клинические данные по безопасности применения вориконазола у пациентов с повышенными биохимическими показателями функции печени (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, общий билирубин >5 верхних границ нормы).

Применение препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось, таким пациентам вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены (см. раздел «Противопоказания»). Дети в возрасте от 12 до 14 лет при массе тела >50 кг, а также дети старше 15 лет должны получать вориконазол в дозах, аналогичных применяемым у взрослых. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Внутривенно Внутрь

Насыщающая доза (первые 24 ч) 9 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется

Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учетом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты.

Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы у детей

При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг). Если ребенок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).

Правила приготовления раствора

Вориконазол в лекарственной форме лиофилизаг для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный порошок без консерванта, предназначенный для однократного применения. Лиофилизат восстанавливается при помощи введения во флакон 19 мл стерильной воды для инъекций или 19 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В результате восстановления получается раствор объемом 20 мл с концентрацией вориконазола 10 мг/мл. Для восстановления рекомендуется использовать стандартный неавтоматический 20 мл шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Масса тела (кг) Объем концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для:

Дозы 3 мг/кг (количество флаконов) Дозы 4 мг/кг (количество флаконов) Дозы 6 мг/кг (количество флаконов) Дозы 8 мг/кг (количество флаконов) Дозы 9 мг/кг (количество флаконов)

10 - 4,0 мл (1) - 8,0 мл (1) 9,0 мл (1)

15 - 6,0 мл (1) - 12,0 мл (1) 13,5 мл (1)

20 - 8,0 мл (1) - 16,0 мл (1) 18,0 мл (1)

25 - 10,0 мл (1) - 20,0 мл (1) 22,5 мл (2)

30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2)

35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2)

40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2)

45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (3)

50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3)

55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44.0 мл (3) 49,5 мл (3)

60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3)

65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3)

70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) - -

75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) - -

80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) - -

85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) - -

90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) - -

95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) - -

100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) - -

Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Получившийся восстановленный раствор следует разбавить путем добавления к нему одного из нижеперечисленных растворов до конечной концентрации 0.5-5 мг/мл:

• 0.9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

• раствор Рингера лактата для внутривенного введения;

• 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;

• 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения:

• 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;

• 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения;

• 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

• 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения. Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20-30 °С. Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Передозировка

Известно о трех случаях передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.

Лечение

Антидот неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.