- Маравирок был изучен в клинических иследованиях III фазы, с участием 1374 ВИЧ-1 положительных пациентов. Это включало 426 пациентов с предшествующим опытом лечения и 360 пациентов без опыта лечения, которые получали 300 мг 2 раза в сутки, а также 400 пациентов с предшествующим опытом лечения и 174 пациентов без опыта лечения, которые получали маравирок 300 мг 1 раз в сутки. Профиль безопасности маравирока определялся на основании данных 786 ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших маравирок 300 мг два раза в сутки. Оценка нежелательных явлений, связанных с терапией, у взрослых пациентов, инфицированных СС115-тропным ВИЧ-1 была проведена на основании объединенных данных двух исследований III фазы, среди ранее получавших лечение (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования, проведенного у не получавших лечение ранее (MERIT).
- Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные явления и лабораторные показатели не классифицированы в зависимости от длительности воздействия препарата.
- Пациенты, ранее получавшие лечение
- В Таблице 3 и Таблице 4 представлены все данные, полученные в ходе исследований MOTIVATE 1 и 2.
- Таблица 3. Данные о нежелательных явлениях, всех степеней тяжести у пациентов с предшествующим опытом лечения и получавших маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки в сочетании с оптимизированной базисной терапией (ОБТ), возникшие .с частотой > 1 и большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании только с ОБТ (объединенные данные MOTIVATEl и MOTIVATE 2) - см. инструкцию
- Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
- Частота встречаемости нежелательных явлений
- Инфекции и инвазии
- Часто: герпетические инфекции, фолликулит, пневмония, аногенитальные бородавки, грипп, бактериальные инфекции, вирусные инфекции.
- Нечасто: кандидоз пищевода, септический шок.
- Новообразования
- Часто: доброкачественные новообразования кожи.
- Редко: абдоминальные опухоли, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, опухоли анальной области, рак носоглотки, рак пищевода, опухоли языка (стадия малигнизации не установлена), болезнь Ходжкина, диффузная В-крупноклеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна, лимфома, анапластические крупноклеточные лимфомы Т- и нуль-клеточного типа, плоскоклеточная карцинома кожи, эндокринные злокачественные и неуточнённые опухоли.
- Со стороны системы крови и кроветворных органов
- Часто: анемия.
- Нечасто: панцитопения, нейтропения, лимфаденопатия.
- Редко: гранулоцитопения, гипопластическая анемия.
- Со стороны обмена веществ и питания
- Часто: гипертриглицеридемия, липодистрофия.
- Редко: расстройство аппетита.
- Со стороны эндокринной системы
- Редко: сахарный диабет 2 типа.
- Нарушения психики
- Часто: анорексия, депрессия, патологические сновидения.
- Нечасто: возбуждение, галлюцинации.
- Редко: мутизм.
- Со стороны нервной системы
- Часто: парестезии, дизестезии, гиперестезия, бессонница, нарушения вкусовых ощущений, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, нарушение чувствительности, потеря памяти, обмороки.
- Нечасто: судороги.
- Редко: потеря сознания, эпилепсия, малые эпилептические припадки, паралич лицевого нерва, арефлексия, менингит (в том числе вирусный), нарушения мозгового кровообращения, тремор.
- Со стороны органа зрения
- Часто: конъюнктивит, другие проявления глазных инфекций.
- Нечасто: катаракта, гемианопия.
- Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
- Часто: средний отит.
- Нечасто: головокружение.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы
- Часто: "приливы".
- Нечасто: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.
- Редко: тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления, эндокардит.
- Со стороны дыхательной системы
- Часто: кашель, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, бронхит, заложенность носа.
- Нечасто: респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм.
- Редко: апноэ.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта
- Очень часто: тошнота.
- Часто: боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, рвота, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс.
- Нечасто: панкреатит, ректальное кровотечение, псевдомембранозный колит.
- Со стороны гепатобилиарной системы
- Нечасто: цирроз печени.
- Редко: печеночная недостаточность, токсический гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), тромбоз воротной вены.
- Очень редко: гепатотоксичность и печеночная недостаточность с аллергичесими реакциями были зарегистрированы в клинических и пострегистрационных исcледованиях.
- Со стороны кожных покровов
- Часто: сыпь, кожный зуд, нарушение функции апокриновых и эккриновых желез, эритема, акне, алопеция.
- Редко: синдром Стивенса-Джонсона.
- Со стороны опорно-двигательного аппарата
- Часто: спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии.
- Нечасто: миозит.
- Редко: мышечная атрофия, остеонекроз, рабдомиолиз.
- Со стороны мочеполовой системы
- Часто: нарушение эякуляции и эрекции, никтурия.
- Нечасто: почечная недостаточность, протеинурия, полиурия.
- Прочие
- Часто: астения, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль неясной локализации.
- Со стороны лабораторных показателей
- Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.
- У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ), возможно развитие воспалительной реакции на асимптоматические или остаточные условно-патогенные инфекции (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Результаты безопасности на неделе 240 соответствовали результатам, отмечаемым на неделе 96.
- Данные пострегистрационного наблюдения действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), или на соотношение 6[3-гидроксикортизол + кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка. При применении маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A, его почечный клиренс составляет примерно 23 %. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, которые выводятся почками.
- Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияния на фармакокинетику маравирока.
- Кроме того, совместное применение маравирока с ламивудином + зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro Р-гликопротеин (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo, позволяя предположить, что маравирок не является ни ингибитором, ни индуктором активности Р-гликопротеина.