- По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100, <1/10), нечасто (? 1/1000, <1/100), редко (? 1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).
- Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
- Лабораторные и инструментальные данные
- очень часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела;
- часто: гиперкреатининемия, снижение массы тела.
- Инфекционные и паразитарные заболевания очень часто: инфекции;
- часто: инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы);
- нечасто: сепсис (включая летальные исходы).
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения;
- Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %). Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
- Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению монотерапией с оксалиплатином (40 % по сравнению с <3 % пациентов).
- часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень);
- редко: иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, включая летальные исходы (см.раздел "Особые указания").
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- очень часто: тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе;
- часто: диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки;
- редко: колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- очень редко: синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.
- Нарушения со стороны нервной системы
- очень часто: острые нейросенсорные проявления1, дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия2, головная боль, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений);
- часто: головокружение, менингизм.
- редко: дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").
- 1 Эти симптомы обычно возникают в конце двухчасовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.
- Острый синдром гортанного-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ощущениями ларингоспазма или бронхоспазма (без стридорозного или свистящего дыхания).
- Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
- Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85-95 % пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы", рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.
- Нарушения психики
- часто: депрессия, бессонница;
- нечасто: нервозность.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- очень часто: боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии);
- часто: артралгия, боль в костях.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- очень часто: кашель, одышка;
- часто: икота, легочная эмболия;
- редко: острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз (см. раздел "Особые указания").
- Нарушения со стороны сосудов
- очень часто: носовое кровотечение;
- часто: "приливы", тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (включая легочную эмболию), повышение артериального давления.
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- часто: гематурия, дизурия;
- очень редко: острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- очень часто: поражение кожи;
- часто: алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
- Нарушения со стороны органа зрения
- редко: преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; переходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
- нечасто: ототоксичность;
- редко: глухота.
- Нарушения со стороны иммунной системы
- очень часто: аллергические реакции в виде кожной сыпи (в частности, крапивницы), конъюнктивит, ринит;
- часто: анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- очень часто: повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.
- Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- очень часто: анорексия, гипергликемия, гипернатриемия;
- часто: гипокальциемия.
- Постмаркетинговый опыт
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- частота неизвестна: септический шок (включая летальные исходы).
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- частота неизвестна: гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичная лейкемия.
- Нарушения со стороны нервной системы
- частота неизвестна: судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.
- Нарушения со стороны сердца
- частота неизвестна: удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу "пируэт", возможно с летальным исходом; острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел "Особые указания"); сердечные аритмии, включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел "Особые указания").
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- частота неизвестна: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- частота неизвестна: ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания"), эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").
- Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани
- частота неизвестна: рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").
- Нарушения со стороны иммунной системы
- частота неизвестна: отсроченная реакция гиперчувствительности.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- частота неизвестна: гиперчувствительный васкулит.
- Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
- частота неизвестна: падения и связанные с падением травмы.
- Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом
- Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследования TREE).
- В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.
- Для получения более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.