ЦЕЛЗЕНТРИ 0,3 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии. Срок годности товара указан примерно и может измениться.
- Оригинальный препарат
- Производитель
- Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- В упаковке
60
- Все характеристики
Показания
Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Характеристики
- Производитель
- Страна производитель
Германия
- Специальные свойства
Беречь от детей
- Действующее вещество
- Форма выпуска
- Дозировка
- В упаковке
Инструкция
Способ применения и дозы
- Внутрь независимо от приема пищи.
- Взрослые
- Таблица 1. Режим дозирования препарата Целзентри® в сочетании с другими лекарственными препаратами
- Сопутствующие лекарственные препараты
- Ингибиторы изофермента CYP3A (с индуктором изофермента CYP3A или без него), включая, но не ограничиваясь, следующими препаратами: делавирдин, бустированный элвитегравир;
- ИП ВИЧ (кроме типранавира + ритонавира), кетоконазол, итраконазол, кларитромицин и другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A (нефазодон, телитромицин)
- Рекомендованная доза препарата Целзентри® - 150 мг 2 раза в сутки
- Индукторы изофермента CYP3A (без мощного ингибитора изофермента CYP3A), включая, но не ограничиваясь следующими препаратами: эфавиренз, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, этравирин
- Рекомендованная доза препарата Целзентри® - 600 мг 2 раза в сутки
- Другие сопутствующие препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам или мощным индукторам изофермента CYP3A, включая типранавир + ритонавир, невирапин, ралтегравир, все НИОТ и энфувиртид
- Рекомендованная доза препарата Целзентри® - 300 мг 2 раза в сутки
- Особые группы пациентов
- Дети
- Эффективность и безопасность использования препарата Целзентри® у детей младше 18 лет не установлены. Таким образом, применение у детей не рекомендуется.
- Пациенты пожилого возраста
- Существует ограниченный опыт применения у пациентов старше 65 лет. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Целзентри® у пациентов пожилого возраста.
- Пациенты с нарушением функции почек
- Пациентам с ' почечной недостаточностью, принимающим мощные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как:
- - ингибиторы протеазы, исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир;
- - делавирдин, бустированный элвитегравир;
- - кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин рекомендован режим дозирования - один раз в сутки.
- Препарат Целзентри® следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A.
- У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа, следует применять препарат Целзентри® каждые 24 часа, если он назначается в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. В отсутствие мощных ингибиторов изофермента CYP3A коррекция дозы и интервала приема маравирока не требуется.
- В таблице 2 указаны рекомендации по коррекции дозы и интервалов между приемами препарата.
- Таблица 2. Кратность коррекции дозирования для пациентов с нарушением функции почек.
- Сопутствующие лекарственные препараты
- Без мощных ингибиторов изофермента CYP3A или совместно с типранавиром + ритонавиром
- Клиренс креатинина < 80 мл/мин*
- Не требуется коррекции интервала между дозами - 300 мг каждые 12 часов
- При совместном использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, например, с лопинавиром + ритонавиром, дарунавиром + ритонавиром, саквинавиром + ритонавиром атазанавиром + ритонавиром, кетоконазолом
- Клиренс креатинина < 80 мл/мин*
- 150 мг 1 раз каждые 24 часа
- При совместном использовании с фосампренавиром + ритонавиром
- Клиренс креатинина < 80 мл/мин*
- 150 мг каждые 12 часов
- *включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
- Пациенты с нарушением функции печени
- Ограниченные данные у пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности показали небольшое увеличение среднего значения Стах маравирока, в связи с этим, предполагается, что коррекции дозы не требуется. Тем не менее, маравирок следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.
Показания
- Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Состав
- Состав 1 табл. в мг:
- Действующее вещество
- Маравирок 300,00
- Вспомогательные вещества
- Целлюлоза микрокристаллическая 564,00
- Кальция гидрофосфат 285,00 .
- Карбоксиметилкрахмал натрия 36,00
- Магния стеарат 15,00
- Опадрай голубой (85G20583) 48,00
- Состав Опадрая голубого
- Поливиниловый спирт 21,12
- Тальк 9,6
- Титана диоксид 9,26
- Макрогол 3350 5,92
- Лецитин соевый 1,68
- Алюминиевый лак на основе индигокармина 0,42
Противопоказания
- Гиперчувствительность к маравироку или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Маравирок не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
- С осторожностью:
- Следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
- В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, ортостатической гипотензией в анамнезе или у пациентов, принимающих препараты, приводящие к снижению артериального давления.
- В связи с тем, что имеется недостаточное количество данных о пациентах с сопутствующим гепатитом В или С, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов маравироком. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и/или С следует также обратиться к соответствующей информации по данным препаратам.
- Опыт использования препарата у пациентов с нарушением функции печени незначителен, в связи с чем, маравирок у таких пациентов следует использовать с осторожностью. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании. Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих маравирок в комбинации с саквинавиром + ритонавиром. В целом, прием маравирока переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью частота нежелательных явлений была выше (в основном невыраженных).
- Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих бустированные ИП ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приеме маравирока и таких ИП ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублен наличием ортостатической гипотензии.
- Беременность и лактация:
- Фертильность
- Нет данных о влиянии препарата Целзентри® на фертильность человека.
- Беременность
- Значимые клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды или постнатальное развитие. Маравирокследует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
- Лактация
- Неизвестно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным кормящим женщинам, принимающим маравирок, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ ребенку во время вскармливания и в связи с риском развития нежелательных явлений у детей.
Особые указания
- Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
- Препарат Целзентри® следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода определяется только СС115-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной и/или смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или тестирования находившихся на хранении образцов крови пациента. г Для оценки тропизма может быть использован только недавно полученный образец крови пациента.
- У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.
- Препарат Целзентри® следует использовать в составе режима комбинированной антиретровирусной терапии. Препарат Целзентри® следует оптимально сочетать с другими антиретровирусными препаратами, к которым восприимчив вирус пациента. Информация для пациентов
- Следует проинформировать пациентов, что антиретровирусная терапия, включая применение препарата Целзентри®, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Пациенты должны продолжать соблюдать все меры предосторожности. Маравирок не приводит к эрадикации ВИЧ-1.
- Коррекция дозы
- Врачам следует убедиться, что доза препарата Целзентри® правильно скорректирована при совместном использовании с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность препарата Целзентри®.
- Синдром восстановления иммунитета
- У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Обычно такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами таких реакций являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение.
- Влияние на иммунитет
- Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции.
- Остеонекроз
- Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены. Нарушения функции печени
- Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучалась.
- В исследовании на здоровых добровольцах отмечались случаи гепатотоксичности с признаками аллергической реакции, возможно, связанный с приемом маравирока. Кроме того, во время исследований, включавших пациентов с предшествующим опытом терапии на фоне приема препарата Целзентри® отмечалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны печени, в то же время в целом не наблюдалось повышения частоты случаев отклонений функциональных печеночных тестов до уровня 3-4 степени тяжести по шкале ACTG (AIDS ClinicalTrial Group - группа, проводящая клинические исследования в области лечения СПИД, США).
- Еще меньшее количество случаев поражения гепатобилиарной системы отмечено у пациентов, ранее не получавших терапию. Частота побочных эффектов со стороны печени и отклонения печеночных функциональных тестов 3-4 степени по шкале ACTG были сопоставимы между группами, получавшими маравирок и эфавиренз.
- У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени.
- У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности "печеночных" трансаминаз в сочетании с сыпью или другими симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) прием препарата Целзентри® следует прекратить.
- Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности
- Реакции гиперчувствительности, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, были отмечены у пациентов, принимающих маравирок, в большинстве случаев одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать подобные реакции. Эти реакции включали сыпь, конституциональные симптомы и в ряде случаев печеночную недостаточность и нарушение функций других органов. Также наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами. Следует немедленно прекратить прием препарата Целзентри® и других препаратов в случае возникновения признаков и симптомов тяжелой реакции гиперчувствительности.
- Задержка в прекращении лечения препаратом Целзентри® и другими, предположительно причастными препаратами, после появления сыпи может привести к появлению жизне¬угрожающей реакции. Следует контролировать клиническое состояние, в том числе активность аминотрансфераз, и при необходимости начать соответствующее лечение. Нарушения сердечно-сосудистой системы
- Следует назначать с осторожностью препарат Целзентри® пациентам с повышенным риском развития сердечно-сосудистых состояний.
- Нарушения функции почек
- У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию ИП ВИЧ и препаратом маравирок, может повышаться риск развития ортостатической гипотензии.
- Этот риск связан с увеличением максимальной концентрации маравирока.
- Ортостатическая гипотензия
- Следует соблюдать осторожность при назначении маравирока пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, имеющих факторы риска или эпизоды ортостатической гипотензии в анамнезе или пациентам, принимающим сопутствующую терапию препаратами с гипотензивным эффектом.
- Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных явлений, которые могут быть вызваны ортостатической гипотензией.
- Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:
- Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном развитии симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение во время приема маравирока. При появлении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автомобилем или работа с механизмами.
Упаковка и форма выпуска
- Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг - 60 шт в уп
Побочные действия
- Маравирок был изучен в клинических иследованиях III фазы, с участием 1374 ВИЧ-1 положительных пациентов. Это включало 426 пациентов с предшествующим опытом лечения и 360 пациентов без опыта лечения, которые получали 300 мг 2 раза в сутки, а также 400 пациентов с предшествующим опытом лечения и 174 пациентов без опыта лечения, которые получали маравирок 300 мг 1 раз в сутки. Профиль безопасности маравирока определялся на основании данных 786 ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших маравирок 300 мг два раза в сутки. Оценка нежелательных явлений, связанных с терапией, у взрослых пациентов, инфицированных СС115-тропным ВИЧ-1 была проведена на основании объединенных данных двух исследований III фазы, среди ранее получавших лечение (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования, проведенного у не получавших лечение ранее (MERIT).
- Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные явления и лабораторные показатели не классифицированы в зависимости от длительности воздействия препарата.
- Пациенты, ранее получавшие лечение
- В Таблице 3 и Таблице 4 представлены все данные, полученные в ходе исследований MOTIVATE 1 и 2.
- Таблица 3. Данные о нежелательных явлениях, всех степеней тяжести у пациентов с предшествующим опытом лечения и получавших маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки в сочетании с оптимизированной базисной терапией (ОБТ), возникшие .с частотой > 1 и большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании только с ОБТ (объединенные данные MOTIVATEl и MOTIVATE 2) - см. инструкцию
- Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
- Частота встречаемости нежелательных явлений
- Инфекции и инвазии
- Часто: герпетические инфекции, фолликулит, пневмония, аногенитальные бородавки, грипп, бактериальные инфекции, вирусные инфекции.
- Нечасто: кандидоз пищевода, септический шок.
- Новообразования
- Часто: доброкачественные новообразования кожи.
- Редко: абдоминальные опухоли, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, опухоли анальной области, рак носоглотки, рак пищевода, опухоли языка (стадия малигнизации не установлена), болезнь Ходжкина, диффузная В-крупноклеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна, лимфома, анапластические крупноклеточные лимфомы Т- и нуль-клеточного типа, плоскоклеточная карцинома кожи, эндокринные злокачественные и неуточнённые опухоли.
- Со стороны системы крови и кроветворных органов
- Часто: анемия.
- Нечасто: панцитопения, нейтропения, лимфаденопатия.
- Редко: гранулоцитопения, гипопластическая анемия.
- Со стороны обмена веществ и питания
- Часто: гипертриглицеридемия, липодистрофия.
- Редко: расстройство аппетита.
- Со стороны эндокринной системы
- Редко: сахарный диабет 2 типа.
- Нарушения психики
- Часто: анорексия, депрессия, патологические сновидения.
- Нечасто: возбуждение, галлюцинации.
- Редко: мутизм.
- Со стороны нервной системы
- Часто: парестезии, дизестезии, гиперестезия, бессонница, нарушения вкусовых ощущений, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, нарушение чувствительности, потеря памяти, обмороки.
- Нечасто: судороги.
- Редко: потеря сознания, эпилепсия, малые эпилептические припадки, паралич лицевого нерва, арефлексия, менингит (в том числе вирусный), нарушения мозгового кровообращения, тремор.
- Со стороны органа зрения
- Часто: конъюнктивит, другие проявления глазных инфекций.
- Нечасто: катаракта, гемианопия.
- Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
- Часто: средний отит.
- Нечасто: головокружение.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы
- Часто: "приливы".
- Нечасто: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.
- Редко: тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления, эндокардит.
- Со стороны дыхательной системы
- Часто: кашель, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, бронхит, заложенность носа.
- Нечасто: респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм.
- Редко: апноэ.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта
- Очень часто: тошнота.
- Часто: боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, рвота, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс.
- Нечасто: панкреатит, ректальное кровотечение, псевдомембранозный колит.
- Со стороны гепатобилиарной системы
- Нечасто: цирроз печени.
- Редко: печеночная недостаточность, токсический гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), тромбоз воротной вены.
- Очень редко: гепатотоксичность и печеночная недостаточность с аллергичесими реакциями были зарегистрированы в клинических и пострегистрационных исcледованиях.
- Со стороны кожных покровов
- Часто: сыпь, кожный зуд, нарушение функции апокриновых и эккриновых желез, эритема, акне, алопеция.
- Редко: синдром Стивенса-Джонсона.
- Со стороны опорно-двигательного аппарата
- Часто: спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии.
- Нечасто: миозит.
- Редко: мышечная атрофия, остеонекроз, рабдомиолиз.
- Со стороны мочеполовой системы
- Часто: нарушение эякуляции и эрекции, никтурия.
- Нечасто: почечная недостаточность, протеинурия, полиурия.
- Прочие
- Часто: астения, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль неясной локализации.
- Со стороны лабораторных показателей
- Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.
- У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ), возможно развитие воспалительной реакции на асимптоматические или остаточные условно-патогенные инфекции (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Результаты безопасности на неделе 240 соответствовали результатам, отмечаемым на неделе 96.
- Данные пострегистрационного наблюдения действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), или на соотношение 6[3-гидроксикортизол + кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка. При применении маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A, его почечный клиренс составляет примерно 23 %. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, которые выводятся почками.
- Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияния на фармакокинетику маравирока.
- Кроме того, совместное применение маравирока с ламивудином + зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro Р-гликопротеин (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo, позволяя предположить, что маравирок не является ни ингибитором, ни индуктором активности Р-гликопротеина.
Фармакотерапевтическая группа
- противовирусное [ВИЧ] средство
Лекарственное взаимодействие
- Маравирок является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование маравирока с лекарственными индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект. Совместное использование маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем использовании маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.
- Дальнейшие детали относительно сопутствующего использования лекарственных препаратов (см. инструкцию)
- Маравирок не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4).
- Маравирок не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоногрестел), или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка.
- При использовании маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, выводящимися почками.
- Однако сопутствующее использование маравирока с тенофовиром и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияние на фармакокинетику маравирока.
- Кроме того, сопутствующее использование маравирока с ламивудином/зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro P-гликопротеин (ЕC50 составляет 183 мкмоль/л). Системный эффект данного ингибирования еще не изучен.
- Ингибируя P-гликопротеин в кишечнике, маравирок, возможно, влияет на биодоступность некоторых препаратов. (см. инструкцию)
Фармакодинамика
- Механизм действия
- Маравирок принадлежит к классу препаратов - антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки. Противовирусная активность в культуре клеток
- Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90 % (ЕС90), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-TponHoro ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06 - 10,7) нг/мл (несвязная фракция), без значимых изменений между различными протестированными подтипами.
- При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП), а также ВИЧ ингибитором слияния - энфувиртидом.
- Резистентность
- Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве корецептора для входа в клетку (СХСЧ4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы (ССВ5-тропный вирус) в присутствии маравирока.
- Резистентность в культуре клеток
- Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток путем нескольких пассажей СХЖ5-тропных клинических изолятов вирусов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-TponHbiMH, конверсии CCR5-TponHoro вируса в СХСВ4-тропный не происходило.
- Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.
- Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gpl20 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Таким образом, связь этих мутаций с чувствительностью к маравироку у других вирусов неизвестна. Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным. Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.
- Резистентность In vivo
- Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.
- Наличие СХС114-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости. У пациентов с неудачей терапии и имеющих только 115-тропные вирусы маравирокможет быть рассмотрен как сохраняющий активность, если максимальное значение показателя ингибирования (MPI) > 95 % (тест Phenosense Entry). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением MPI < 95 % не была определена.
- Генотипическая резистентность: ключевые мутации (в петле V3) не могут быть указаны из-за высокой вариабельности последовательности V3 и малым количеством проанализированных образцов.
- Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией В пилотных исследованиях у 7,6 % пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4-6 недель) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной и/или смешанный.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃
Лекарственная форма
- Голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "300 МУС" на одной стороне таблетки. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета.
Фармакокинетика
- Всасывание
- Абсорбция маравирока вариабельна и имеет множественные пики. Максимальная концентрация (Стах) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа при однократном пероральном приеме 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.
- Абсолютная биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23 % и предполагаемая биодоступность в дозировке 300 мг составляет 33 %. Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.
- Совместный прием таблетки 300 мг с жирной пищей во время завтрака у здоровых добровольцев уменьшал Стах и AUC маравирока на 33 %. Ограничений по приему пищи не было в исследованиях, которые продемонстрировали эффективность и безопасность маравирока. Таким образом, маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.
- Распределение
- Маравирок связывается (примерно 76 %) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.
- Метаболизм
- Исследования на человеке и исследования in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые не активны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, исследования in viti-o показали, что полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не участвуют значимо в метаболизме маравирока.
- Маравирок является основным циркулирующим веществом (примерно 42 % радиоактивной фракции) после однократного перорального приема дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и являются только минорными компонентами радиоактивной фракции плазмы.
- Выведение
- Было проведено исследование баланса масс и выведения с использованием однократной дозы 300 мг маравирока, меченого ,4С. Примерно 20 % выводится почками, а 76 % - через кишечник в течение 168 часов. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8 % от дозы) и кале (в среднем 25 % от дозы).
- Остальная часть выводится в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирока составил 13,2 часов, 22 % дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 л/ч и 10,2 л/ч, соответственно.
- Фармакокинетика у детей
- Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 не изучалась.
- Фармакокинетика у пожилых людей
- Фармакокинетика маравирока у людей старше 65 лет не установлена.
- Нарушение функции почек
- Фармакокинетика, наблюдаемая у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и конечной стадией болезни почек, была в тех же пределах, что у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, в исследованиях по однократному приему маравирока в дозе 300 мг. В связи с этим нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.
- У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (и с экстраполяцией на пациентов с тяжелой почечной недостаточностью) частота дозирования, превышающая 24 часа, может привести к неадекватной фармакокинетике в интервале 24 - 48 часов. Пациентам с почечной недостаточностью, получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендована доза 150 мг каждые 24 часа.
- Нарушение функции печени
- Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема 300 мг маравирока у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, п=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, п=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами (п=8). Средние геометрические значения Стах и площади под кривой "концентрация-время" до последнего измерения (AUCiast) были на 11 % и 25 %, соответственно, выше для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и на 32 % и 46 % выше для пациентов со средней степенью нарушения функции печени в сравнении с нормальной функцией печени. Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести может быть недооценено, т.к. мало данных, полученных от пациентов со сниженной метаболической активностью и с увеличенным почечным клиренсом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась.
Передозировка
- Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающим дозу нежелательным эффектом была ортостатическая гипотензия.
- Специфических антидотов при передозировке маравирока нет. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение, тщательно оценить жизненно важные показатели, измерить артериальное давление и сделать ЭКГ.
- По показаниям можно вызвать рвоту или провести промывание желудка. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательное средство. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью выведения маравирока может быть использован диализ.
Отзывы
Уважаемые пользователи! Возможность написания отзывов на сервисе Apteka.ru на отдельные товары недоступна в целях недопущения введения пользователей сервиса Apteka.ru в заблуждение относительно их свойств, характеристик и показаний к применению. Свое мнение о товаре вы можете сообщить нам с помощью обратной связи.