- После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).
- Параметры фармакокинетики (ФК) метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1. Таблица 1. Параметры ФК балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак.
- Параметры Г еометрическое среднее (КВ%)
- Максимальная концентрация, Стах (нг/мл) 145 (25.4)
- Площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последней поддающейся определению концентрации, AUCo-посл (нг-ч/мл) 6305 (21.2)
- Площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности, AUCo-оо (нг-ч/мл) 6551 (22.5)
- Кажущийся период полувыведения, t\n,z (ч) 79.1 (22.4)
- Кажущийся общий клиренс, CL/F (л/ч) 10.3 (22.5)
- Всасывание
- После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг время достижения максимальной плазменной концентрации (Тгаах) балоксавира в состоянии натощак составило ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.
- Влияние приема пищи
- Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели Стах и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель Ттах не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза® натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.
- Распределение В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг объем распределения балоксавира у пациентов европеоидной расы составил "'ll80 литров.
- Метаболизм
- В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.
- В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [14С] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,l IS) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.
- Выведение
- Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно кишечником. После однократного перорального применена меченного изотопом [14С] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого с почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы.
- После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (tm,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 часа (см. таблицу 1).
- После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира. Фармакокинетика в особых группах пациентов
- Масса тела
- На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела определена в качестве важной ковариаты. Рекомендованная доза у взрослых пациентов составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела >80 кг).
- Пол
- Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.
- Раса
- На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.
- Возраст
- Анализ популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику балоксавира.
- Пациенты детского возраста
- Фармакокинетика препарата Ксофлюза® у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.
- Пациенты пожилого возраста
- Данные фармакокинетики, полученные у пациентов >65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.
- Пациенты с нарушением функции почек
- Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (СгС1) >50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось. Пациенты с нарушением функции печени
- Соотношения геометрических средних (90%-ный доверительный интервал) показателей Стах и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0.80 (0.50-1.28) и 1.12 (0.78-1.61), соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется.
- У пациентов с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.