СИНДЖАРДИ 1,0+0,0125 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
Берингер Ингельхайм Эллас А.Е
Форма выпуска:таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка:1,0+0,0125
В упаковке:60
По рецепту

СИНДЖАРДИ 1,0+0,0125 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

  • Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
  • Дозировка: 1,0+0,0125
  • В упаковке: 60
3050.53
2898.00
Цена за 1 ед.: 48.3

Аналоги

Все 76 аналогов

Характеристики

Действующие вещества
МетформинЭмпаглифлозин
Страна производителя
Греция
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 12,5 мг - 60 шт в уп.
Беречь от детей

Лекарственная форма

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне - гравировка «1000».

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующие вещества: метформина гидрохлорид - 1000 мг
эмпаглифлозин 12.5 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 57.760 мг, коповидон 94.400 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 5.900 мг, магния стеарат 9.440 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай фиолетовый (02B200006) - 19.0 мг (гипромеллоза 2910 - 9.5 мг, макрогол 400 - 0.95 мг, титана диоксид - 3.99 мг, тальк - 3.8 мг, краситель железа оксид черный - 0.380 мг, краситель железа оксид красный - 0.380 мг).

Общее описание

Комбинированные пероральные гипогликемические средства

Особые условия

Препарат СИНДЖАРДИ не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа.
Диабетический кетоацидоз
При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления диабетического кетоацидоза были атипичными и выражались лишь в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови, не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).
Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.
Если такие симптомы развиваются, пациенты должны быть незамедлительно обследованы для исключения кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз препарат СИНДЖАРДИ следует отменить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.
Более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме препарата СИНДЖАРДИ возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (так как эта комбинация может дополнительно увеличить образование кетоновых тел), пациентов с острым заболеванием, пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет типа 1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациентов, злоупотребляющих алкоголем, пациентов с тяжелой дегидратацией и пациентов с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат СИНДЖАРДИ должен применяться с осторожностью. У пациентов, получающих препарат СИНДЖАРДИ, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата СИНДЖАРДИ в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).
Не рекомендуется возобновление терапии ингибиторами SGLT2 у пациентов, у которых на фоне их приема развился диабетический кетоацидоз, за исключением случаев, когда был четко установлен и исключен иной причинный фактор развития данного осложнения.
Лактацидоз
Лактацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, как правило, выражающееся в ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе.
Острое нарушение функции почек сопровождается накоплением метформина, что повышает риск развития лактацидоза. В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение приема жидкости), пациенту следует временно прекратить прием метформина и связаться со своим врачом.
Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП) следует назначать с осторожностью у пациентов, принимающих метформин.
Другие сопутствующие факторы риска развития лактацидоза - чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неудовлетворительный контроль гликемии, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также совместный прием лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактацидоз.
Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактацидоза. Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. В случае подозрительных симптомов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.
Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови (<7.35), повышение концентрации лактата в плазме (>5 ммоль/л), увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактацидоз прием препарата следует прекратить, пациента необходимо немедленно госпитализировать.
Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств
Внутрисосудистое применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств во время радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, соответственно, к накоплению метформина и риску возникновения лактацидоза. Прием метформина необходимо отменить за 48 ч до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и следует возобновлять не ранее чем через 48 ч после окончания исследования и только после того, как будет повторно оценена и признана нормальной функция почек.
Влияние на функцию почек
Согласно механизму действия, эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять СКФ.
Функция сердца
Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II ФК по классификации NYHA ограничен. Эмпаглифлозин никогда не применялся в клинических исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса III-IV ФК по NYHA. Сообщается, что в исследовании EMPA-REGOUTCOME(Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortalityin Type 2 Diabetes - исследование влияния эмпаглифлозина на исходы заболеваний сердечно-сосудистой системы и смертность от них среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа) 10.1% пациентов на момент его начала страдали сердечной недостаточностью. При этом достигнутое среди них снижение смертности от острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с таковым в общей группе участников исследования.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со стабильными показателями гемодинамики препарат может применяться при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек. У пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики препарат противопоказан, т.к. содержит метформин.
Поражение печени
В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени при этом установлена не была.
Повышение уровня гематокрита
Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита в ходе лечения эмпаглифлозином.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск уменьшения ОЦК. Поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Опыт применения у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат пациентам старше 85 лет не рекомендуется.
Поскольку метформин выделяется почками, а у лиц пожилого возраста имеется тенденция к снижению функции почек, применение препарата в пожилом возрасте должно сопровождаться регулярным контролем функции почек.
Применение у пациентов с риском уменьшения ОЦК
Согласно механизму действия, прием ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.
В случае если у пациента, принимающего препарат, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином и плацебо в комбинации с метформином, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в т.ч. такие как пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.
Хирургические вмешательства
Препарат следует отменить за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или эпидуральной анестезии. Применение препарата можно возобновлять не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии ухудшений.
Результаты лабораторного исследования мочи
Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат, определяется глюкоза в моче.
Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей
В продолжающихся долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, присущ ли данный эффект всем представителям класса ингибиторов SGLT2. Пациентам, получающим препарат, как и любым другим лицам с сахарным диабетом необходимо рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, чувства голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме препарата в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Метформин
На фоне функциональной печеночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактацидоза. Лечение препаратом необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.
При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.
Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил)могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие.
Ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.
Ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
Хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.
Бета2-адреномиметики для инъекций повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции ?2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.
При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.
Антигипертензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с метформином для снижения риска возникновения гипогликемии.
Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактацидоза.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Эмпаглифлозин
Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.
При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.
Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственное взаимодействие эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятным.
Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для гликопротеина Р (P-gp), маловероятна.
Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственное взаимодействие эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.
Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина.
Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом.
При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.
Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Фармакодинамика

Комбинированный гипогликемический препарат.
Метформин - лекарственное средство класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путем снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к развитию гипогликемии.
Метформину свойственны три механизма действия:
- снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
- повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.
Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.
Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: снижает концентрацию общего холестерина, холестерина-ЛПНП и триглицеридов.
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IС50), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.
Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках.
Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.
В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, в среднем, около 78 г/сут. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.
Инсулиннезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.
Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния ?-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции ?-клеток, включая индекс HOMA-? (модель для оценки гомеостаза-?) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.
Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.
Сердечно-сосудистый риск
В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском (учитывался один или несколько сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе ИБС, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.
У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1.82, 95% ДИ 1.40, 2.37).

Фармокинетика

Метформин
После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. Сmах в плазме достигается через 2.5 ч и составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль. При применении в рекомендуемых дозах Css метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.
Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы. Сmах в крови ниже Сmах в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний Vd составляет 63-276 л.
Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. Т1/2 составляет приблизительно 6.5 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально КК, соответственно Т1/2 увеличивается, концентрация метформина в плазме повышается, повышается риск его кумуляции.
При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых. При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у детей Сmах и AUC0-t метформина были снижены примерно на 33% и 40% соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.
Эмпаглифлозин
Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, Cmax эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы. После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль?ч/л, а величина Сmах - 259 нмоль/л, после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг - 4740 нмоль?ч/л и 687 нмоль/л соответственно.
Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.
У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применявшегося 2 раза/сут, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применявшегося 1 раз/сут, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUCss) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут и в дозе 10 мг 1 раз/сут было сходным. Величина Сmах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза/сут, была ниже по сравнению с Сmах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз/сут, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (Cmin).
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Vd в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял, примерно, 73.8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] связывание с эритроцитами составляло, примерно, 36.8%, а с белками плазмы - 86.2%.
Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О-, 3-О- и 6-О-глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Т1/2 составлял приблизительно 12.4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз/сут устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95.6% дозы (через кишечник 41.2% и почками 54.4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60<СКФ<90 мл/мин/1.73 м2), средней (30<СКФ<60 мл/мин/1.73 м2), тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1.73 м2) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались приблизительно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности Cmax эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести Cmax эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались приблизительно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения Сmaxприблизительно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).
ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Показания

Препарат СИНДЖАРДИ показан для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:
• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

Противопоказания

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома; почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1.73 м2; острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек (дегидратация (при диарее или рвоте); тяжелые инфекционные заболевания, шок); клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печеночная недостаточность; лактацидоз; острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм; беременность, период грудного вскармливания; возраст 85 лет и старше; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности); применение в течение 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину или любому из вспомогательных веществ препарата.
С осторожностью: заболевания ЖКТ, приводящие к потере жидкости; диабетический кетоацидоз в анамнезе; почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45-59 мл/мин/1.73 м2); хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями; соблюдение диеты с очень низким содержанием углеводов; заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность ?-клеток поджелудочной железы; инфекции мочевыводящих путей; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; при комбинированной терапии с инсулином (в случае снижения дозы инсулина); совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и НПВП; злоупотребление алкоголем; возраст старше 75 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении препарата препарата или его компонентов у беременных женщин ограничены. Применение препарата в период беременности или женщинам, планирующим беременность противопоказано.
Метформин проникает в грудное молоко в небольшом количестве, противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли эмпаглифлозин с грудным молоком. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности при СКФ <45 мл/мин/1.73 м2; острых состояниях, протекающих с риском развития нарушения функции почек (дегидратация (при диарее или рвоте).
С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 45-59 мл/мин/1.73 м2).
Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Передозировка

Симптомы
Во время проведения контролируемых клинических исследований при однократном приеме эмпаглифлозина в дозе 800 мг (в 32 раза превышавшей максимальную суточную дозу) здоровыми добровольцами препарат переносился хорошо. Опыта применения препарата в дозе, превышающей 800 мг, нет.
При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, однако в ряде случаев это привело к развитию лактоацидоза. Значительная передозировка метформином или наличие сопутствующих факторов риска может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.
Лечение
В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ; возможность выведения эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.

Побочные действия

В клинических исследованиях наиболее частым нежелательным явлением была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения.
В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10 000 до <1/1000) или очень редко (<1/10 000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований)
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидозный вагинит вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1, инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и уросепсис)1.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто - жажда1; редко - диабетический кетоацидоз; очень редко - лактацидоз2, снижение всасывания витамина В122,3.
Со стороны нервной системы: часто - нарушения вкусовых ощущений2.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гиповолемия1.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита2,4, диарея2,4, тошнота2,4, рвота2,4 , боль в животе2,4; очень редко - гепатит2, отклонение от нормы показателей функциональных проб печени2.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - увеличение мочеотделения1; нечасто - дизурия1.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд1,2, сыпь; очень редко - эритема2.
Со стороны лабораторных и инструментальных данных: часто - повышение концентрации липидов в плазме крови1; нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови/снижение СКФ, повышение гематокрита1.
Аллергические реакции: нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек1.
1 Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии эмпаглифлозином.
2 Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии метформином.
3 Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В12, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина B12, например, к мегалобластной анемии.
4 Желудочно-кишечные симптомы, такие как снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота и боль в животе наиболее часто появлялись в самом начале терапии и спонтанно исчезали в большинстве случаев.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг - 16.1%, эмпаглифлозин 25 мг - 11.5%, плацебо - 8.4%) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг - 31.3%, эмпаглифлозин 25 мг - 36.2%, плацебо - 34.7%) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.
Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)
Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1%) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов,
ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0.5%, 0% и 0.5% при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг, в дозе 25 мг и плацебо соответственно на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8.8%), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6.6%) или плацебо в комбинации с метформином (7.8%). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.
Генитальные инфекции
Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3.9%), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1.3%). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.
Увеличение мочеотделения
Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2.9%), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1.4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1%). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.
Гиповолемия
Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0.6%), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0.3%), плацебо в комбинации с метформином (0.1%). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте ?75 лет об уменьшении ОЦК в качестве нежелательного явления сообщалось в одном случае (этот пациент получал эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином).
Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в крови
Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлазина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлазин 10 мг 0.5%, эмпаглифлазин 25 мг 0.1%, плацебо 0.4%; снижение СКФ: эмпаглифлазин 10 мг 0.1%, эмпаглифлазин 25 мг 0%, плацебо 0.2%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0.02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0.02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1.46 мл/мин/1.73 м2, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 2.05 мл/мин/1.73 м2). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.
  • Купить СИНДЖАРДИ 1,0+0,0125 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ в Москве можно в удобной для вас аптеке, сделав заказ на Apteka.RU.
  • Цена на СИНДЖАРДИ 1,0+0,0125 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ в Москве – 2898 рублей.
  • Инструкция по применению для СИНДЖАРДИ 1,0+0,0125 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ.