- Биодоступность леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия схожа с биодоступностью леветирацетама в лекарственной форме таблетки с немедленным высвобождением. Фармакокинетические показатели леветирацетама носят линейный характер и имеют низкую внутри- и межгрупповую изменчивость. Фармакокинетические показатели такие, как площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах), пропорциональны при однократном приеме внутрь доз 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг. Период полувыведения (Т1/2) леветирацетама - 7 часов.
- Всасывание и распределение
- После приема внутрь леветирацетам почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Леветирацетам незначительно связывается с белками плазмы крови (менее 10%). Объем распределения близок к объему внутриклеточной и внеклеточной воды.
- Сmах леветирацетама в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, что примерно на 3 ч дольше, чем при приеме таблетки с немедленным высвобождением.
- AUC и Cmax леветирацетама при однократном приеме внутрь двух таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг один раз в сутки сопоставимы с приемом внутрь таблеток с немедленным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
- Степень воздействия (AUC0-24) леветирацетама при многократном приеме таблеток пролонгированного действия близка к AUC0-24 при многократном применении таблеток с немедленным высвобождением. Cmax и Сmin леветирацетама были ниже на 17% и 26% соответственно при многократном применении таблеток пролонгированного действия по сравнению с многократным применением таблеток с немедленным высвобождением.
- При приеме леветирацетама после приема пищи с высоким содержанием жиров, после высококалорийного завтрака Сmах и среднее время достижения Сmах (Тmах) увеличиваются. Тmах увеличивается на 2 ч после приема пищи.
- Прием 2 таблеток пролонгированного действия в дозе 750 мг леветирацетама биоэквивалентен одновременному применению 3 таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг.
- Метаболизм
- Леветирацетам не подвергается значительному метаболизму в организме человека. Основной путь метаболизма - это ферментативный гидролиз ацетамидной группы, с помощью которого синтезируются карбоновые кислоты метаболитов, первичный метаболит USB L057 (24% от дозы), который не зависит от активности изоферментов цитохрома Р450 печени. Метаболит USB L057 не обладает фармакологической активностью. Были также идентифицированы два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования 2-оксо-пирролидонового кольца (2% дозы), а другой - в результате открытия 2-оксо-пирролидонового кольца в положении 5 (1% от дозы). Энантиомерных взаимопревращений леветирацетама или его основного метаболита не существует.
- In vitro, а также в естественных условиях леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.
- В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов СYР1А2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов СYР2В6 и СYР3А4.
- Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.
- Выведение
- Т1/2 леветирацетама у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг, а почечный клиренс - 0,6 мл/мин/кг. Леветирацетам выводится почками посредством клубочковой фильтрации с последующей частичной канальцевой реабсорбцией. Метаболит ucb L057 выводится с помощью клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 4 мл/мин/кг. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Клиренс леветирацетама снижается у пациентов с нарушенной функцией почек.
- Фармакокинетика в особых клинических случаях
- У пациентов пожилого возраста недостаточно фармакокинетических данных о применении леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия.
- У пожилых пациентов (61-88 лет) с КК 30-74 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами при применении суточной дозы в 2 приема в течение 10 дней общий клиренс снижался на 38%, продолжительность Т1/2 леветирацетама увеличивалась на 2,5 ч.
- У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При тяжелых нарушениях функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.
- У женщин по сравнению с мужчинами выше AUC (18 и 8% соответственно) и Сmах (30 и 21% соответственно). Тем не менее, клиренс препарата с поправкой на массу тела был сопоставим.
- У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) клиренс леветирацетама снижается на 40%, при нарушении средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) - на 50%, при нарушении тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) - на 60%. При анурии (терминальная стадия почечной недостаточности) общий клиренс снизился на 70% по сравнению со здоровыми пациентами (КК более 80 мл/мин). Примерно 50% леветирацетама удаляется из организма во время стандартной 4-х часовой процедуры гемодиализа.
- У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд- Пью) и средней (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести фармакокинетика леветирацетама не изменялась. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С, более 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс составляет 50% от нормы за счет снижения почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.