- При терапии препаратом Флударабин рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тща-тельно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креати-нина, а также осуществлять тщательный мониторинг функции центральной нервной си-стемы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических рас-стройств.
- Нейротоксичность
- При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лимфолейкозом, применение препарата Флударабин было связано с развитием тяжелых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть. Эти симптомы развивались в течение от 21 до 60 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36 % пациентов при применении препарата Флударабин внут-ривенно в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2 по-верхности тела/сутки в течение 5-7 дней). У пациентов, принимающих препарат Флуда-рабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и не-ходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжелые токсические симп-томы со стороны ЦНС наблюдались редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочное действие»).
- Влияние длительного применения препарата Флударабин на ЦНС неизвестно. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном при-менении (до 26 курсов терапии) препарат Флударабин переносился пациентами удовле-творительно. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления неврологи-ческих симптомов.
- Применение препарата Флударабин может быть связано с развитием лейкоэнцефалопа-тии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ.
- Эти заболевания могут развиться:
- при применении в рекомендованных дозах
- • когда препарат Флударабин применяется после или в комбинации с препаратами, применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ;
- • когда препарат Флударабин применяется у пациентов с факторами риска такими как: краниальное облучение или общее (тотальное) облучение всего тела, транс-плантация гемопоэтических клеток, реакция «трансплантат против хозяина», по-чечная недостаточность или печеночная энцефалопатия.
- при применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.
- Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптома-тику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание.
- Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия и СОЗЛ могут быть необ-ратимыми, жизнеугрожающими или фатальными.
- При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ, лечение флударабином следует прекратить. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала, им необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.
- Пациенты в ослабленном состоянии
- У пациентов в ослабленном состоянии препарат Флударабин следует применять с осто-рожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфек-циями в анамнезе.
- На фоне терапии препаратом Флударабин было отмечено развитие серьезных оппортуни-стических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышен-ным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профи-лактической терапии.
- Миелосупрессия
- У пациентов, получающих лечение препаратом Флударабин, отмечалось тяжелое угнете-ние функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. При терапии препаратом Флударабин солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение количества нейтрофилов в среднем наблюдалось на 13-й день (3-25-й день) от начала ле-чения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32-й день). Большинство пациентов име-ли гематологические нарушения, которые были связаны либо с заболеванием, либо с предшествующей миелосупрессивной терапией. Может наблюдаться кумулятивная мие-лосупрессия. Хотя миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, часто бывает обра-тимой, введение флударабина требует тщательного гематологического контроля.
- Сообщалось о нескольких случаях развития у взрослых пациентов трехлинейной гипо-плазии или аплазии костного мозга, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертель-ным исходом. Продолжительность клинически значимой цитопении в отмеченных случа-ях варьировала приблизительно от 2 месяцев до 1 года. Эти эпизоды проявлялись как у предварительно леченых пациентов, так и у нелеченых пациентов.
- Прогрессирование заболевания
- Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обыч-но отмечались у пациентов с хроническим лимфолейкозом.
- Реакция «трансплантат против хозяина»
- Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетент-ных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюда-лась после переливания необлученных компонентов крови пациентам, получавшим лече-ние препаратом Флударабин. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузи-ях и которые получают или получали лечение препаратом Флударабин, следует перели-вать только облученные компоненты крови.
- Рак кожи
- У пациентов во время или после терапии препаратом Флударабин отмечалось ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие но-вых злокачественных новообразований кожи.
- Синдром лизиса опухоли
- Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли, особенно при большой опухолевой массе. Так как препарат Флударабин может вызвать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома.
- Аутоиммунные заболевания
- Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а так-же результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных заболеваний (аутоиммунная гемолитическая анемия, ауто-иммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эван-са) во время или после лечения препаратом Флударабин. У большинства пациентов с ге-молитической анемией отмечался рецидив гемолиза после повторного применения пре-парата Флударабин.
- Пациенты, получающие лечение препаратом Флударабин, должны тщательно наблюдать-ся для выявления симптомов гемолиза. В случае развития гемолиза рекомендуется пре-кращение терапии препаратом Флударабин. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.
- Нарушения функции почек
- Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Флударабин для лечения пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин). Препарат Флударабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной не-достаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50 % и проводить тщательное наблюдение за пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лече-ние препаратом Флударабин противопоказано, если клиренс креатинина < 30 мл/мин.
- Пожилые пациенты
- В связи с ограниченными данными по применению препарата Флударабин у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной ка-тегории пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.
- Вакцинация
- Во время и после лечения препаратом Флударабин следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
- Повторный курс лечения после начальной терапии препаратом Флударабин
- Пациенты, у которых первичная терапия препаратом Флударабин была эффективной, об-ладают хорошими шансами на повторный ответ при монотерапии препаратом Флудара-бин.
- Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флударабин на хлорамбу-цил у пациентов, не ответивших на терапию препаратом Флударабин, так как пациенты, резистентные к терапии препаратом Флударабин, в большинстве случаев проявляют ре-зистентность и к хлорамбуцилу.
- Другие предупреждения
- Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацеп-ции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.
- Правила обращения с препаратом Флударабин
- При обращении с препаратом Флударабин должны соблюдаться все инструкции, приня-тые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перча-ток, чтобы избежать контакта в случае повреждения ампулы или флакона или другой случайной потери препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые обо-лочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в гла-за следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.
- Беременным женщинам работать с препаратом Флударабин запрещено.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
- Некоторые побочные действия флударабина, такие как повышенная утомляемость, сла-бость, нарушения зрения, спутанность сознания, возбуждение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды дея-тельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.