- Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С18 цитохрома Р450.
- Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.
- В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.
- Возможные виды взаимодействия, связанные с изоферментной системой CYP-450
- Препарат Возможное лекарственное взаимодействие Коментарий
- Альфа-адреноблокаторы
- Празозин Увеличение Сmax празозина (~40%), не влияет на Т1/2 празозина. Дополнительное антигипертензивное действие
- Теразозин Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmax(~25%).
- Антиаритмические средства
- Флекаинид Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%);
- Не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.
- Хинидин Снижение перорального клиренса хинидина (~35%) Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
- Средства для лечения бронхиальной астмы
- Теофиллин Уменьшение перорального системного клиренса (~20%) Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%)
- Противосудорожные/противоэпилептические средства
- Карбамазепин Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
- Фенитоин Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.
- Антидепрессанты
- Имипрамин Увеличение AUC имипрамина (~15%) Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина.
- Гипогликемические средства
- Глибенкламид Увеличение Сmax глибенкламида (~28%), AUC (~26%)
- Противоподагрические средства
- Колхицин Увеличение AUC клохицина (~ в 2,0 раза) и Сmax (~ в 1,3 раза) Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина).
- Противомикробные средства
- Кларитромицин Возможно повышение концентрации верапамила.
- Эритромицин Возможно повышение концентрации верапамила.
- Рифампицин Уменьшение AUC (~97%), Сmax (~94%), биодоступность (~92%) верапамил Антигипертензивное действие может уменьшаться.
- Телитромицин Возможно повышение концентрации верапамила.
- Противоопухолевые средства
- Доксорубицин Увеличениее AUC (104%) и Сmax (61%) доксорубицина. У пациентов с мелкоклеточным раком легких.
- Барбитураты
- Фенобарбитал Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз.
- Бензодиазепины и другие транквилизаторы
- Буспирон
- Увеличение AUC и Сmax буспирона ~ в 3,4 раза.
- Мидазолам Увеличение AUC (~ в 3 раза) и Сmax (~ в 2 раза) мидазолама.
- Бета-адреноблокаторы
- Метопролол Увеличение AUC (~32,5%) и Сmax (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией. См. раздел «Особые указания»
- Пропранолол Увеличение AUC (~65%) и Сmax (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.
- Сердечные гликозиды
- Дигитоксин Уменьшение общего клиренса (~27%) и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина.
- Дигоксин Увеличение Сmax (на ~ 44%), С12h (на ~ 53%), Css (на ~ 44%) и AUC (на ~ 50%) дигоксина у здоровых добровольцев.
- Антагонисты Н2 рецепторов
- Циметидин Увеличение AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила.
- Иммунологические/ иммуносупрессивные средства
- Циклоспорин Увеличение AUC, Css, Сmax (на ~45%) циклоспорина.
- Эверолимус Эверолимус: увеличение AUC (~ в 3,5 раза) и Сmax (~ в 2,3 раза)
- Верапамил: увеличение Сtrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса.
- Сиролимус Увеличение AUC сиролимуса (~ в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (~ в 1,5 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса.
- Такролимус Возможно повышение концентрации такролимуса.
- Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
- Аторвастатин Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~43%. Дополнительная информация представлена ниже.
- Ловастатин Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~63%) и Сmax (~32%) в плазме крови.
- Симвастатин Увеличение AUC (~ в 2,6 раз) и Сmax (~ в 4,6 раз) симвастатина.
- Агонисты рецепторов серотонина
- Алмотриптан Увеличение AUC (~20%) и Сmax (~24%) алмотриптана.
- Урикозурические средства
- Сульфинпиразон Увеличение перорального клиренса верапамила (~ в 3 раза), снижение его биодоступности (~60%). Антигипертензивное действие может уменьшаться.
- Другие
- Грейпфрутовый сок Увеличение AUC R-(~ 49%) и S-(~37%) верапамила и Сmax R- (~ 75%) и S-(~51%) верапамила. Т1/2 и почечный клиренс не изменялись.
- Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом.
- Зверобой продырявленный Уменьшение AUC R-(~ 78%) и S-(~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmax.
- Другие лекарственные взаимодействия
- Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции.
- Ритонавир и другие антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
- Литий
- Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих литий внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
- Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость
- Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
- Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
- Повышение риска кровоточивости.
- Этанол (алкоголь)
- Повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому воздействие этанола может быть усилено.
- Ингибиторы ГМГ-КоА - редуктазы (статины)
- Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
- Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.
- Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
- Усиление антигипертензивного действия.