- Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
- Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
- Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
- Лекарственное средство
- (Механизм взаимодействия) Взаимодействие:
- изменения фармакокинетических параметров (%) Рекомендации в отношении совместного применения
- Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая
- вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» Противопоказано
- Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)
- [мощные индукторы цитохрома P450] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола Противопоказано
- Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
- [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат CYP3A4]
- Одновременное применение
- эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *
- Cmax эфавиренза ↑38%
- AUCτ эфавиренза ↑44%
- Сmах вориконазола ↓61%
- AUCτ вориконазола ↓77%
- Применение стандартных
- доз вориконазола и
- эфавиренза в дозе 400 мг
- один раз в сутки
- противопоказано
- Одновременное применение
- 300 мг эфавиренза один раз в
- сутки и вориконазола 400 мг
- два раза в сутки) *
- В сравненении с эфавирензем 600 мг один раз в сутки:
- Сmах эфавиренза ↔
- AUCτ эфавиренза ↑ 17%
- В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки:
- Сmах вориконазола ↑ 23%
- AUCτ вориконазол ↓ 7% Одновременное применение
- возможно, если
- поддерживающая доза
- вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг одни раз в сутки. При отмене терапии
- вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна
- быть восстановлена.
- Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи
- (эрготамином и
- дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.
- Противопоказано
- Рифабутин
- [мощный индуктор цитохрома P450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом в дозе
- 400 мг два раза в сутки)*
- Сmах вориконазола ↓69%
- AUCτ вориконазола ↓ 78%
- Сmах рифабутина ↑195%
- AUCτ рифабутина ↑ 331%
- По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки:
- Сmах вориконазола ↑104%
- AUCτ вориконазола ↑87%
- Противопоказано
- Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450] Сmах вориконазола ↓93%
- AUCτ вориконазола↓ 96% Противопоказано
- Ритонавир (ингибитор протеаз)
- [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат CYP3А4]
- Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)
- Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*
- Сmах и AUCτ ритонавира ↔
- Сmах вориконазола ↓66%
- AUCτ вориконазола ↓ 82%
- Сmах ритонавира ↓ 25%
- AUCτ ритонавира ↓ 13%
- Сmах вориконазола ↓ 24%
- AUCτ вориконазола ↓ 39%
- Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.
- Применять одновременно
- вориконазол и ритонавир в
- низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая
- польза от приема
- вориконазола значительно
- превышает риск от их
- совместного применения.
- Зверобой продырявленный
- [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина]
- 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола в дозе 400 мг) Согласно данным независимого
- исследования:
- AUC0-∞ вориконазола ↓ 59% Противопоказано
- Эверолимус
- [субстрат изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно,
- может значительно повышать плазменные концентрацни эверолимуса. Одновременное применение
- не рекомендуется, так как
- ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
- Флуконазол (200 мг один раз в сутки )
- [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2С19 и CYP3A4] Сmах вориконазола ↑57%
- AUCτ вориконазола ↑79%
- Изменения Сmах и AUCt флуконазола не установлены Подходящий режим
- коррекции дозы и/или
- частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
- Фенитоин
- [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*
- Сmах вориконазола ↓49%
- AUCτ вориконазола ↓ 69%
- Сmах фенитоина ↑67%
- AUCτ фенитоина ↑81%
- В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки,
- Сmах вориконазола ↑34%
- AUCτ вориконазола ↑39% Следует избегать
- одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.
- Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза
- вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг
- внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
- Антикоагулянты
- Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг два раза в сутки)
- [субстрат изофермента CYP2C9]
- Другие пероральные антикоагулянты например, фенпрокумон, аценокумарол
- [субстрат изоферментов CYP2C9 и CYP3А4] Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.
- Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
- Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать
- протромбиновое время и
- соответствующим образом
- подбирать дозы
- антикоагулянтов.
- Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3А4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
- Иммунодепрессанты
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- Сиролимус
- (2 мг однократно)
- Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)
- Такролимус
- (0,1 мг/кг однократно)
- Согласно данным независимого исследования:
- Сmах сиролимуса ↑ в 6,6 раз
- AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз
- Сmах циклоспорина ↑ 13%
- AUCτ циклоспорина ↑ 70%
- Сmах такролимуса ↑ 117%
- AUCt такролимуса ↑ 221%
- Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
- При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровожда-ется нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентра-цию циклоспорина и при необходимости увеличить дозу.
- При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.
- После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимусa и при необходимости увеличить его дозу.
- Длительно действующие опиаты
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- Оксикодон
- (10 мг однократно)
- Согласно данным независимого исследования:
- Сmах оксикодона ↑ в 1,7 раз
- AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз
- Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
- Метадон
- (32-100 мг один раз в сутки)
- [субстрат изофермента CYP3А4] Сmах R-метадона (активного метаболита) ↑ 31%
- AUCτ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47%
- Сmах S-метадона ↑ 65%
- AUCτ S-метадона ↑ 103%
- Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к появлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
- [субстраты изофермента CYP2С9]
- Ибупрофен (400 мг однократно)
- Диклофенак
- (50 мг однократно)
- Сmах S-ибупрофена ↑ 20%
- AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100%
- Сmах диклофенака ↑ 114%
- AUC0-∞ диклофенака ↑ 78% Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
- Омепразол
- (40 мг один раз в сутки)*
- [ингибитор изофермента CYP2С19; субстрат изоферментов CYP2С19 и CYP3А4] Сmах омепразола ↑ 116%
- AUCτ омепразола ↑ 280%
- Сmах вориконазола ↑ 15%
- AUCτ вориконазола ↑ 41%
- Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2С19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Коррекция дозы вориконазола не требуется.
- При начале приема
- вориконазола у пациентов,
- уже получающих терапию
- омепразолом в дозах 40 мг
- или выше, рекомендуется
- снижение дозы омепразола в два раза.
- Пероральные контрацептивы*
- [субстрат изофермента CYP3А4; ингибиторы CYP2С19]
- Норэтистерон/
- этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг один раз в сутки) Сmах этинилэстрадиола ↑ 36%
- AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61%
- Сmах норэтистерона ↑ 15%
- AUCτ норэтистерона ↑ 53%
- Сmах вориконазола ↑ 14%
- AUCτ вориконазола ↑ 46% Рекомендуется контроль
- состояния пациента на
- предмет развития
- нежелательных реакций,
- связанных с применением
- пероральных контрацептивов и вориконазола.
- Наркотические анальгетики короткого действия
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, с одновременным применением налоксона)
- Фентанил
- (однократная доза 5 мкг/кг)
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза
- Следует оценить
- возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого
- действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и
- метаболизируемых
- изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
- Статины (например, ловастатин)
- [субстраты изофермента CYP3А4] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол
- может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом СYР3А4 и может приводить к рабдомиолизу. Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
- Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)
- [субстраты изофермента CYP2С9] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол
- может увеличивать плазменные концентрации производных
- сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
- Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)
- [субстраты изофермента CYP3А4] Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристин и винбластин)
- в плазме крови и вызывать нейротоксичность. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
- Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*
- [субстраты и ингибиторы изоферманта CYP3А4] Исследования in vitro
- свидетельствуют о том, что
- вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы
- ВИЧ: саквинавира, ампренавира и
- нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут
- подавлять метаболизм
- вориконазола. Рекомендуется тщательный
- контроль состояния
- пациента на предмет
- развития любых проявлений
- лекарственной токсичности
- и/или недостаточности
- действия. Возможно,
- понадобится коррекция дозы препаратов.
- Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*
- [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3А4] Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может
- угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.
- На основании полученных
- результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный
- контроль состояния
- пациента на предмет
- развития лекарственной
- токсичности и/или
- недостаточности действия.
- Возможно, потребуется
- коррекция дозы препаратов.
- Циметидин (400 мг два раза в сутки)
- [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень рН желудочного сока] Сmах вориконазола ↑ 18%
- AUCτ вориконазола ↑ 23%. Коррекция дозы не требуется.
- Дигоксин
- (0,25 мг один раз в сутки)
- [субстрат P-гликопротеина] Сmах дигоксин ↔
- AUCτ дигоксин ↔ Коррекция дозы не требуется
- Индинавир (800 мг три раза в сутки)
- [ингибитор и субстрат изофермента CYP3А4] Сmах индинавира ↔
- AUCτ индинавира ↔
- Сmах вориконазола ↔
- AUCτ вориконазола ↔ Коррекция дозы не требуется.
- Антибиотики группы макролидов
- Эритромицин
- (1 г два раза в сутки)
- [ингибитор изофермента CYP3А4]
- Азитромицин (500 мг QD)
- Сmах и AUCτ вориконазола ↔
- Сmах и AUCt вориконазола ↔
- Влияние вориконазола на метоболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекция дозы не требуется.
- Микофеноловая кислота
- (1 г однократно)
- [субстрат уридин-5'-дифосфат-глюкуронилтрансферазы] Сmах микофеноловой кислоты ↔
- AUCt микофеноловой кислоты ↔ Коррекция дозы не требуется.
- Преднизолон
- (60 мг однократно)
- [субстрат изофермента CYP3А4] Сmах преднизолона ↑ 11%
- AUC0-∞ преднизолона ↑ 34% Коррекция дозы не требуется.
- Ранитидин
- (150 мг два раза в сутки)
- [повышает рН желудочного сока] Сmах и AUCτ вориконазола ↔
- Коррекция дозы не требуется.
- Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔) выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % - 125%.
- * Взаимное воздействие.
- AUCτ , AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
- Фармацевтическая несовместимость
- Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.
- Препарат Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.
- Инфузию препарата Вориконазол не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10% Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
- Препарат Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».