Овариальный резерв: можно ли увеличить и сохранить?

Репродуктивный возраст у женщин ограничен. В первую очередь это связано с тем, что запас яйцеклеток, то есть овариальный резерв, не возобновляется (в отличии от сперматозоидов). Рассказываем подробнее о том, что касается женской фертильности.

Всё начинается с эмбриона

Рабочей единицей яичника является фолликул, который состоит из ооцита (яйцеклетки) и клеток стенки (гранулёзных клетки, гранулёзы), вырабатывающих гормоны. Формирование яичника и овариального резерва начинается уже в утробе с седьмой-восьмой недели. 

В эмбриональном периоде у будущей девочки предшественники яйцеклеток (так называемые первичные половые клетки) ещё сохраняют способность делиться, но в дальнейшем теряют её, и до 80 % предшественников ооцитов погибает во время 22–28-й недель беременности. Оставшиеся предшественники яйцеклеток формируют структуры с гранулёзными клетками — ранние (примордиальные) фолликулы. 

Однако гибель ооцитов после этого замедляется, но не прекращается, и к моменту рождения у девочки в яичниках около 1 млн примордиальных фолликулов, а к моменту первой менструации — порядка 300–400 тыс. Это уже не миллион, но достаточно большое количество, на несколько тысячелетий должно бы хватить, если овулирует один фолликул в месяц. Почему же овариальный резерв снижается и наступает менопауза?

Как растут фолликулы

В начале менструального цикла гипофиз вырабатывает нарастающее количество фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), под действием которого в яичниках начинают расти сразу несколько фолликулов. Они конкурируют между собой, соревнуются, но только один фолликул становится доминирующим и овулирует в дальнейшем. 

Остальные фолликулы погибают (атрезируются), проиграв в гонке за правом на овуляцию. То есть в каждом менструальном цикле расходуется не один фолликул, который достиг овуляции, а несколько. И это только верхушка айсберга. 

Чувствительность к ФСГ у фолликулов появляется лишь на завершающей стадии их формирования. До этого они проходят этап гормонально независимого формирования, которое не управляется напрямую гормонами гипофиза (то есть ФСГ) и продолжается несколько месяцев. 

В течение гормон-независимого периода фолликулы также будут подвергаться атрезии на каждом этапе развития. Поэтому «расход» фолликулов значительно больше одного в месяц, и репродуктивный возраст у женщин ограничен.

Что приводит к снижению овариального резерва

В первую очередь это происходит из-за возраста. Также к снижению запаса яйцеклеток могут приводить:

• операции на яичниках (удаление кист, кистом, дриллинг яичников и т. д.) и других органах малого таза;
• эндометриоз яичников;
• генетическая предрасположенность к ПНЯ — преждевременной недостаточности яичников (ранняя менопауза, которая наступила до 40 лет у матери/сестры, синдром Мартина — Белл и др.);
• лечение онкологических заболеваний (химио- и лучевая терапия).

Как оценить овариальный резерв

Яйцеклетки находятся внутри фолликула и не вырабатывают гормоны или подобные вещества, которые доступны для определения. Размеры ооцитов также не позволяют рассмотреть их с помощью УЗИ. Поэтому оценить, сколько яйцеклеток у женщины, можно только приблизительно, по косвенным показателям.

Уровень антимюллерова гормона (АМГ), который вырабатывается гранулёзными клетками в стадии преантральных, малых антральных (1–2 мм) и антральных (3–5 мм) фолликулов, то есть фолликулов, которые становятся чувствительны к ФСГ и готовятся конкурировать за возможность овуляции. 

Уровень АМГ слабо изменяется в течение менструального цикла, поэтому его можно определять без привязки к фазе цикла, но часто сдают вместе с другими показателями гормонов на второй-третий день цикла.

Количество антральных фолликулов (КАФ) в яичниках по УЗИ. Норма антральных фолликулов в яичнике будет зависеть от возраста: от пяти–восьми в возрасте до 30 лет до единичных в возрасте более 45 лет. 

Наличие кист или кистом яичников может затруднять визуализацию и подсчёт. Кроме того, много фолликулов в яичниках, то есть увеличение КАФ до десяти и более, может наблюдаться, например, при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), но не является достаточным для установления этого диагноза.

Подсчёт фолликулов размером 3–5 мм (антральных) удобнее выполнять в начале менструального цикла до формирования доминантного фолликула и образования жёлтого тела, так как большие размеры этих образований «прячут» маленькие фолликулы в своей тени. Наличие кист или кистом яичников также может затруднять визуализацию и подсчёт.

Уровень ФСГ повышается в ответ на снижение эстрадиола, поэтому уменьшение количества фолликулов отразится на этом показателе. При повышении уровня ФСГ более 25 МЕ/мл, как правило, наблюдаются симптомы дефицита эстрогенов, что может говорить уже не о снижении, а об истощении овариального резерва. Оценка соотношения ФСГ и ЛГ в настоящее время не применяется, ранее этот параметр использовался для диагностики СПКЯ.

Проводится на второй-третий день менструального цикла.

Важно оценивать эти показатели не по отдельности, а в совокупности, принимая во внимание возраст, наличие операций, желание забеременеть, историю лечения заболеваний и прочие факторы:

• изолированное снижение АМГ до 1 нг/мл не говорит ни о бесплодии как таковом, ни о климаксе в ближайшее время, ни о провальном ЭКО. При желании планировать беременность он указывает, что заняться этим вопросом следует в ближайшее время, не откладывая на несколько лет; 
• уровень АМГ (как и другие показатели) также не указывает напрямую на «качество» яйцеклеток.

Как связаны овариальный резерв и фертильность

Очевидно, что способность к зачатию должна быть выше при высоком овариальном резерве (при отсутствии других факторов). Но это не совсем так.

Во-первых, «качество» яйцеклетки, то есть её способность к правильному взаимодействию со сперматозоидом, важнее для наступления беременности, чем количество фолликулов. С возрастом женщины снижается не только количество, но и качество яйцеклеток, что важнее. 

В 35–40 лет и старше снижается вероятность наступления беременности, а риск хромосомных аномалий, потерь беременности и аномалий развития, наоборот, возрастает даже при несниженном резерве. Поэтому способность к зачатию в возрасте до 35 лет при обеднённом овариальном резерве может не быть нарушена (при отсутствии других факторов нарушения фертильности), а в 40–45 лет снизится значительно. Также ожидаемая эффективность ЭКО будет выше в возрасте до 35 лет.

Во-вторых, очень высокие показатели овариального резерва могут быть проявлением некоторых заболеваний, например, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), когда самостоятельного роста доминантного фолликула и овуляции не происходит, то есть беременность без специального лечения не наступает. Поэтому в случае АМГ больше не всегда означает лучше.

Когда и кому нужно определять овариальный резерв

Нужно ли определять показатели овариального резерва перед планированием беременности? Только если есть факторы риска потери овариального резерва (возраст, операции, лечение онкологии, наследственность). Самостоятельная трактовка пограничных результатов лабораторных показателей (например, АМГ 1 нг/мл) не даст выявить сниженную способность к зачатию, но приведёт к повышению уровня тревожности.

Оценку овариального резерва обязательно проведёт репродуктолог при лечении бесплодия. Это делается на 6–12-й месяц отсутствия беременности при регулярной половой жизни. От показателей будут зависеть сроки и тактика лечения, выбор метода, выбор протокола стимуляции, оценка ожидаемой эффективности и риска СГЯ, если речь идёт о лечении с помощью ЭКО.

Можно ли увеличить овариальный резерв

В настоящее время не существует методов с доказанной эффективностью. К сожалению. Методики «активации» яичников с помощью их фрагментации (выполняется при лапароскопии) применяются только при преждевременном истощении (когда терять уже нечего) и находятся в экспериментальной стадии. 

Препаратов и добавок, возвращающих овариальный резерв, не существует, как это ни печально. Репродуктологам такие препараты очень пригодились бы. Нередко при повышенном ФСГ назначаются препараты эстрадиола, которые закономерно приводят к снижению его значений. Но это происходит за счёт действия препарата, реакции гипофиза на эстрадиол в составе, а не за счёт возобновления активности в яичниках.

Как сохранить овариальный резерв

В своё время большие надежды возлагались на гормональную контрацепцию, так как эти препараты погружают яичники в «сон», а значит, помогают «сэкономить» фолликулы. По прошествии нескольких десятков лет стало понятно, что гибель фолликулов на гормон-независимой стадии развития, которая неподвластна препаратам, всё равно перевешивает, и менопауза наступает в положенное ей время. 

Также по причине недоступности ранних фолликулов для воздействия гормонов стимуляция при ЭКО не приводит к снижению овариального резерва и не приближает менопаузу. В этом случае вырастают только те фолликулы, которые и так начали бы соревноваться за овуляцию, препараты ФСГ помогают им не сойти с дистанции, а дорасти и отдать яйцеклетку.

В настоящее время для сохранения репродуктивного потенциала успешно используется криоконсервация (заморозка, витрификация) ооцитов. Об этой возможности необходимо знать, если предстоит лечение онкологического заболевания, операции на органах малого таза или были случаи ранней менопаузы в семье.

Возможность криоконсервации ооцитов стоит рассмотреть женщинам в возрасте 30–35 лет, если репродуктивная функция не реализована, и они не планируют беременность в ближайшее время. За построением карьеры, выплатой ипотеки, поисками достойного партнёра, переживанием развода и прочими жизненными трудностями время пролетает незаметно, а в возрасте 40 лет возможности ЭКО становятся сильно ограниченными, и предложение использовать ооциты донора, как правило, воспринимается болезненно.

Любите и берегите себя!

Источники:

1. Гинекология : нац. рук. / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. — 2-е изд. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018.
2. Долгушина, Н. В. Поздний репродуктивный возраст женщины: риски нарушения репродуктивной функции : обзор литературы / Н. В. Долгушина, Л. В. Адамян, Е. Л. Шешко // Проблемы репродукции. — 2023. — № 29 (4). — С. 99–106.
3. Петров, И. А. Тканевые и молекулярные основы фолликулогенеза. Старение яичников / И. А. Петров, М. Л. Дмитриева, О. А. Тихоновская, М. С. Петрова [и др.] // Проблемы репродукции. — 2017. — № 23 (4). — С. 18–23.
4. Серов, В. Н. Акушерство и гинекология : клин. рекомендации / В. Н. Серов, Г. Т. Сухих — 4-е изд. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017.
5. Женское бесплодие : федер. клин. рекомендации (протокол лечения, современные подходы к диагностике и лечению). — 2021.
6. Hsueh, A. J. W. Intraovarian Control of Early Folliculogenesis / A. J. W. Hsueh, K. Kawamura, Y. Cheng, B. C. J. M. Fauser // Endocrine Reviews. — Vol. 36. — Issue 1, 2 February 2015. — P. 1–24. — URL: https://doi.org/10.1210/er.2014-1020
7. PSOS : ESHRE Guideline / European Society of Human Reproduction and Embryology. — 2018.
8. Jabbour, H. N. Endocrine Regulation of Menstruation / H. N. Jabbour [et al.] // Endocrine Reviews — Vol. 27. — Issue 1, 1 February 2006. — P. 17–46. — URL: https://doi.org/10.1210/er.2004-0021
9. Richards, J. S. Ovarian Follicular Theca Cell Recruitment, Differentiation, and Impact on Fertility: 2017 Update / J. S. Richards [et al.] // Endocrine Reviews. — Vol. 39. — Issue 1, February 2018. — P. 1–20. — URL: https://doi.org/10.1210/er.2017-00164
10. McGee ,E. A. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles / E. A. McGee, A. J. Hsueh // Endocrine Reviews. 2000 Apr; 21(2): 200–14. — doi: 10.1210/edrv.21.2.0394. PMID: 10782364.
11. Clemente, N. Anti-Müllerian Hormone in Female Reproduction / N. di Clemente, C. Racine, A. Pierre, J. Taieb // Endocrine Reviews. — Vol. 42. — Issue 6, December 2021. — P. 753–782. — URL: https://doi.org/10.1210/endrev/bnab012

Автор: Алиса Левинсон, врач акушер-гинеколог, репродуктолог Новосибирского центра репродуктивной медицины группы компаний «Мать и дитя». Автор и лектор курса «Репродуктивная биология и репродуктивные технологии» факультета естественных наук Новосибирского государственного университета

Фото: CoffeeAndMilk / Natali_Mis / SvetaZi / macniak / gpointstudio / fizkes / Фотобанк istockphoto
Мнение автора может не совпадать с мнением редакции