- Гиперчувствительность к абакавиру
- По данным клинических исследований, проведенных до начала введения скрининга на носительство аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир. развивалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом.
- Факторы риска
- В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 зна¬чительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В про-спективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) у пациентов с наличи¬ем аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не применялись, что позволило существен¬но снизить частоту возникновения клинически подозреваемых реакций гиперчувстви-тельности с 7.8 % (66 пациентов из 847) до 3,4 % (27 пациентов из 803) (р<0,0001), а так¬же частоту развития реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожно¬аппликационной пробой с 2,7 % (23 пациента из 842) до 0,0 % (0 пациентов из 802) (p<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было по¬казано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов - носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61 % по сравнению с пациентами, у кото¬рых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4 %).
- Перед началом лечения рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA- В*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не применяли абакавир. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повтор¬ным применением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5 701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Лечение абакавиром не рекомендуется у но¬сителей аллеля HLA-B*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случа¬ях под тщательным медицинским наблюдением, когда потенциальная польза превышает риск, связанный с применением препарата.
- Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования абакавира у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руково¬дствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития тяжелых нежелательных реакций или даже летального исхода.
- Кожно-аппликационная проба в качестве опытной методики применялась в исследовании PREDICT-1, но она бесполезна при клиническом ведении пациентов и, следовательно, не должна применяться в клинической практике.
- Клиническая картина
- Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.
- К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся слабость, недомога¬ние, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота, рвота, диа¬рея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувстви¬тельности могут возникнуть в любое время при лечении абакавиром, однако, как правило, появляются в течение первых 6 недель приема препарата. При продолжении ле¬чения выраженность симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
- Лечение
- Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701 -статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности пациенты ДОЛЖНЫ немедленно прекратить прием препарата Тризивир®. НИКОГДА НЕ СЛЕДУ¬ЕТ возобновлять лечение препаратом Тризивир® и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген®, Кивекса), после возникновения реакции ги-перчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата еще более выраженных симптомов (включая угрожаю¬щую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к смерти.
- Для предотвращения позднего выявления и снижения риска развития жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности следует полностью прекратить прием препарата Тризивир® при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других диагнозов (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возоб¬новлять лечение препаратом Тризивир® и другими лекарственными препаратами, содер-жащими абакавир (такими как Зиаген®, Кивекса), даже в случае появления симптомов ги-перчувствительности при повторном приеме альтернативных лекарственных препаратов. Предупредительная карточка с информацией для пациентов о реакции гиперчувствитель¬ности находится в упаковке.
- Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Тризивир®
- В случае прекращения лечения любым препаратом, содержащим абакавир, вне зависимо¬сти от носительства аллеля HLA-B*5701 и перед возобновлением приема препарата Три-зивир® следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возоб¬новлять прием препарата Тризивир® и других лекарственных препаратов, содер-жащих абакавир (таких как Зиаген®, Кивекса), при невозможности исключения ре¬акции гиперчувствительности.
- Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возоб¬новлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляе¬мость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Если принято решение о возобновлении терапии препаратом Тризивир® у этих пациентов, то необходимо проводить лечение под непосредственным медицинским наблюдением. Отмечалась реакция гиперчувствительности, хотя и крайне редко, даже при возобновле¬нии лечения данными препаратами у пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались и перерыв в приеме препарата, содержащего абакавир, был связан с дру¬гими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако тре¬бует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.
- Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повтор¬ным применением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701 статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное применение абакавира пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом превышает все возможные риски.
- Важная информация для пациентов
- Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объ¬еме:
- - пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701;
- - пациентов необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, ВСЕ пациенты ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу;
- - пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Тризивир® и другие абакавирсодержащие препараты (такие как Зиаген®, Кивекса) вне зависимости от HLA-B*5701 статуса;
- - во избежание риска возобновления приема препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат;
- - пациенты, прекратившие прием препарата Тризивир® по какой-либо причине (особенно в связи с развитием нежелательных реакций), перед возобновлением приема препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом;
- - каждый пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению и предупредительной карточкой, прилагаемыми к препарату. Также пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе предупредительную карточку, прилагаемую к препарату.
- Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом
- Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдель¬ных препаратов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, или их комбинаций. Подоб¬ные явления отмечались, главным образом, у женщин.
- Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со сторо¬ны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, ано¬рексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологиче¬ские симптомы (включая моторную слабость).
- Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризивир®, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь). Паци¬енты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Применение пре¬парата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лак¬тоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз), симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.
- Митохондриальная дисфункция
- Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способ¬ны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями бы¬ли гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним нача¬лом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неиз¬вестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабо¬раторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае вы¬явления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию APT у беременных женщин для профи¬лактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
- Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
- У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться пере-распределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повыше¬ние концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.
- Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы ВИЧ или НИОТ. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов не¬одинаков.
- Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию, например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретрови¬русной терапии, все они играют важную, возможно синергичную роль.
- Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.
- Во время физикального обследования следует обращать внимание на признаки перерас¬пределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концен¬трацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липид¬ного обмена назначают соответствующее лечение.
- Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения
- У пациентов, принимающих зидовудин, может наблюдаться анемия, нейтропения и лей¬копения (обычно вторичная за счет нейтропении). Чаще всего данные явления встречают¬ся при применении высоких доз зидовудина (от 1200 до 1500 мг/сутки) а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдалось угнетение кроветворения, в частности, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Нейтропения также чаще встречается у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина В12 в сыворотке были снижены еще до начала терапии зидовудином. Таким образом, у пациентов, прини¬мающих препарат Тризивир®, необходимо тщательно мониторировать гематологические показатели.
- Гематологические нарушения возникают обычно не ранее, чем через 4-6 недель после на¬чала лечения. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции в течение первых трех месяцев лечения анализ крови рекомендуется проводить, по крайней мере, каждые 2 недели, впоследствии, как минимум - ежемесячно. Для терапии, начатой на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, ге¬матологические побочные эффекты проявляются нечасто. В зависимости от общего состояния пациентов общий анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
- При развитии тяжелой анемии и выраженной миелосупрессии под действием препарата Тризивира® также при наличии гематологических нарушений до начала лечения, напри¬мер. при концентрации гемоглобина ниже 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтро¬филов ниже 1,0 х Ю9/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку из¬менить дозу зидовудина в составе препарата Тризивир® нельзя, такие пациенты должны применять отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.
- Панкреатит
- На фоне лечения абакавиром, ламивудином и зидовудином в редких случаях развивается панкреатит, хотя до настоящего времени неясно, обусловлен ли он действием этих препа¬ратов или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических или лабора¬торных признаков панкреатита лечение препаратом Тризивир® следует немедленно пре¬кратить.
- Заболевания печени
- Эффективность и безопасность препарата Тризивир® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Тризивир® противопо¬казан пациентам с нарушением функции печени.
- У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции пече¬ни при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. При ухудшении состояния функции печени у та¬ких пациентов, следует рассмотреть возможность приостановления или отмены приема препарата.
- У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную APT, по¬вышен риск развития серьезных и смертельно опасных побочных реакций со стороны пе¬чени. В случае сопутствующего применения противовирусной терапии гепатита В или С, следует обратиться к инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.
- При отмене препарата Тризивир®, у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно опре¬делять вирусную нагрузку, так как возможен рецидив гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени.
- Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В
- Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения о применении ламивудина показывают, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при от¬мене ламивудина возникают клинические и лабораторные признаки рецидива заболевания, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным за¬болеванием печени. У пациентов с сопутствующим гепатитом В случае отмены препара¬та Тризивир®необходимо регулярно оценивать функцию печени и определять маркеры репликации вируса гепатита В.
- Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С
- Были зарегистрированы случаи усугубления анемии на фоне приема рибавирина при со-путствующей APT зидовудином, механизмы этого явления достаточно не изучены. Не ре¬комендуется сочетать препараты, содержащие зидовудин, с рибавирином. Если зидовудин уже входит в комбинированную APT, такой режим лечения должен быть пересмотрен, особенно для пациентов, имевших в анамнезе анемию при приеме зидовудина.
- Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме абакавира и рибавири¬на.
- Синдром восстановления иммунитета
- При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессим¬птомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT ее проведение может активировать воспалительный процесс и привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обыч-но эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. В ка¬честве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и. при не¬обходимости, лечения.
- Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных про¬явлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
- Оппортунистические инфекции
- Применение препарата Тризивир® или других антиретровирусных препаратов не исклю¬чает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.
- Остеонекроз
- Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациен¬там следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
- Передача ВИЧ-инфекции
- Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе препаратом Тризивир®, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
- Инфаркт миокарда
- В результате проспективного обсервационного эпидемиологического исследования с це¬лью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих ком-бинированную APT, обнаружилась связь предшествующего приема абакавира в течение 6 месяцев с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из обсервационных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском инфаркта миокарда.
- Тем не менее, с осторожностью следует применять APT, включающую абакавир. пациен¬там с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо при¬нятие всех мер для минимизации модифицируемых факторов риска (таких как, артериаль¬ная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).
- Сопутствующее лечение
- Пациентов следует предостеречь от самолечения с использованием каких бы то ни было препаратов.
- Подбор доз
- При необходимости индивидуального подбора доз применяют отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. В этом случае врач должен ознакомиться с информа¬цией по каждому из этих препаратов.
- Применение с другими антиретровирусными препаратами
- В настоящее время недостаточно данных по эффективности и безопасности одновремен¬ного применения препарата Тризивир® с ННИОТ и ИП.
- Препарат Тризивир® не следует применять с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.
- Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.
- Применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.
- Предупредительная карточка для пациента
- Внимание!
- Тризивир®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой абакавир + ламивудин + зидовудин
- Всегда носите с собой эту карточку
- Поскольку препарат Тризивир® содержит абакавир. у некоторых пациентов, принимаю¬щих Тризивир®, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергиче¬ская реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат. НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией по поводу воз¬можности дальнейшего приема препарата Тризивир® в случае, если:
- - у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ
- - у Вас появился один или более симптомов из как минимум двух перечислен¬ных ниже групп:
- - лихорадка;
- - одышка, боль в горле или кашель;
- - тошнота или рвота, боль в животе, диарея;
- - повышенная утомляемость, болевые ощущения или общее недомогание.
- Если Вы прекратили прием препарата Тризивир® в результате этой реакции, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Тризивир® или любой другой препарат, со¬держащий абакавир (Зиаген®, Кивекса), так как это немедленно может привести к угро¬жающему жизни падению артериального давления или к смерти.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами
- Исследования влияния препарата Тризивир® и входящих в его состав действующих веществ (абакавира, ламивудина и зидовудина) на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Тризивир® на эти виды деятельно¬сти. При оценке способности пациента управлять автотранспортом и работать с механиз¬мами следует учитывать его клиническое состояние и весь спектр нежелательных реак¬ций препарата Тризивир®.