- Дапаглифлозии и метформин
- Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозии применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозии в дозе 10 мг один раз в сутки и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин.
- Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3,3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0,7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0,2%), уменьшение КК (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).
- В Таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо- контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно- следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозии и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо.
- Таблица 1. Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях1 (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой > 2% у пациентов, получавших дапаглифлозии и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)2
- Системно-органный класс Дапаглифлозии 10 мг и
- Термин предпочтительного метформин
- употребления N=983
- Инфекции и инвазии
- Генитальные инфекции3 Часто
- Инфекции и инвазии
- Инфекции мочевыводящих путей4 Часто
- Наарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Полиурия'' Часто
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 8 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведенные данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 недель) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.
- См. подраздел «Гипогликемия».
- Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке
- убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.
- Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке
- убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция
- мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит. Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке
- убывания частоты): поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.
- Метформин
- В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9,6% и 2,6% пациентов, тошнота/рвота у 6,5% и 1,5% пациентов, соответственно). У 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.
- Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследовании дапаглифлозина 5 мг и 10 мг
- Дапаглифлозин
- В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях - в качестве дополнения к базовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов - дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента - дапаглифлозин 10 мг один раз в сутки.
- Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследовании дапаглифлозина 10мг
- Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях - в качестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающей терапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг. в среднем, в течение 22 недель.
- Описание отдельных нежелательных реакций
- Снижение О ЦК
- Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в Таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. раздел «Особые указания»).
- Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК1, в клинических исследованиях дапаглифлозина
- Объединенные данные 12 плацебо- Объединенные данные
- контролируемых исследований 13 плацебо-
- контролируемых
- исследований
- Плацебо Дапатли флозин 5 мг Дапаглифл озин 10 мг Плацебо Дапаглифл озин 10 мг
- Общее количество пациентов N (%) N=1393 5 (0,4%) N=1145 7 (0,6%) N=1193 9 (0,8%) N=2295
- 17(0,7%) N=2360
- 27(1,1%)
- Подгруппы пациентов п (%)
- Пациенты,
- принимающие
- «петлевые»
- диуретики п=55 1 (1,8%) п=40 0
- п=31 3 (9,7%) п=267
- 4(1,5%) п=236 6 (2,5%)
- Пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (60>рСКФ>30 мл/мин/1,73 м2) п=107
- 2(1,9%) п=107 1 (0,9%) п=89 1 (U%) п=268
- 4(1,5%) п=265
- 5(1,9%)
- Пациенты >65 лет п=276 1 (0,4%) п=216 1 (0,5%) п=204 3 (1,5%) п=711 6 (0,8%) п=665 11 (1,7%)
- 1 Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация,
- гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.
- Нарушение функции почек
- На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.
- Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. Таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек (см. Таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>СКФ>30 мл/мин/1,73 м2).
- Таблица 3. Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек
- Объединенные данные 6 плацебо- контролнруемых исследований (до 104 недель)1 Объединенные данные 9 плацебо- контролируемых исследований (до 104 недель)2
- Исходные
- характеристики Плацебо Дапагли флозин 5 мг Данаглифл озин 10 мг Плацебо Дапаглифл озин 10 мг
- Общая популяция S3
- п=785 п=767 п=859 п=1956 п=2026
- Пациенты (%), как минимум, с одной
- нежелательной
- реакцией 13(1,7%) 14(1,8%) 16(1,9%) 82 (4,2%) 136(6,7%)
- Пациенты >65 лет п=190 п=162 п=159 п=655 п=620
- Пациенты (%), как минимум, с одной
- нежелательной
- реакцией 4(2,1%) 5(3,1%) 6 (3,8%) 52 (7,9%) 87(14,0%)
- Пациенты с 3
- п=77 п=88 п=75 п=249 п=251
- 60>рСКФ>30 мл/мин/1,73 м2 Пациенты (%), как минимум, с одной
- нежелательной
- реакцией 5 (6,5%) 7 (8,0%) 9(12,0%) 40(16,1%) 71 (28,3%)
- Пациенты >65 лет п=41 п=43 п=35 п=141 п=134
- с 60>рСКФ>30 мл/мин/1,73 м2 2 (4,9%) 3 (7,0%) 4(11,4%) 27(19,1%) 47 (35,1%)
- Пациенты (%), как минимум, с одной
- нежелательной
- реакцией
- 1 Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.
- 2 Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.
- В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>рСКФ>30 мл/мин/1,73 м2) продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 недели лечения, в 8 из 13 случаев - у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2. Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.
- Гипогликемия
- В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.
- В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0,7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.
- Грибковые генитальные инфекции
- Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0,9%, 5,7% и 4,8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг, соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У 0,2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг, соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин - баланит.
- Реакции гиперчувствительности
- На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0,2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.
- Результаты лабораторных исследовании Увеличение гематокрита Дапаглифлозин
- Увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило -0,33% в группе плацебо и 2,3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе повышенное значение гематокрита >55% было зарегистрировано у 0,4% пациентов в группе плацебо и 1,3% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг.
- Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови Дапагл ифлозин
- Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0,13 мг/дл и -0,04 мг/дл, соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке >5,6 мг/дл для пациентов 17-65 лет и >5,1 мг/дл для пациентов в возрасте >66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на 24 неделе (1,7% и 0,9% пациентов, соответственно).
- Повышение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) Дапагл ифлозин
- Изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделе составило 2,5% и 0,0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо, соответственно, а ХС ЛПНП 2,9% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -1,0% в группе плацебо.
- Концентрация витамина В и Метформин
- На фоне приема метформина может снизиться концентрация витамина В12 в сыворотке. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг®, следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел «Особые указания»).
- Опыт пострегистрационного применения Дапаглифлозин
- При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции:
- Неуточненнной частоты: сыпь.
- Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определен.