- Препарат Миробивир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. Таблицу 3).
- Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6.
- Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.
- Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.
- Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. Таблицу 3), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.
- Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир.
- В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир.
- Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматреовиром/ритонавиром.
- Таблица 3. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами
- Класс лекарственного средства Представитель класса лекарственных средств
- (изменение AUC, изменение Cmax) Клинические комментарии
- Альфа1-адреноблокаторы ↑Алфузозин Повышение концентрации альфузозина в плазме крови может привести к выраженной гипотензии и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Производные амфетамина ↑ Амфетамин Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного средства, вероятно ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных. Тщательный мониторинг побочных эффектов рекомендуется при одновременном применении этих препаратов с препаратом Миробивир.
- Анальгетики ↑ Бупренорфин(57 %, 77 %),
- ↑ Норбупренорфин (33 %, 108%)
- Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов, толерантных к опиоидам. Таким образом, корректировка дозы бупренорфина может не потребоваться, при совместном применении.
- ↑ Петидин,
- ↑ Пироксикам,
- ↑ Пропоксифен
- Повышенные концентрации норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме может привести к серьезному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям и поэтому противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Фентанил
- Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации фентанила в плазме. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (включая угнетение дыхания) при одновременном применении фентанила с ритонавиром.
- ↓ Метадон (36 %, 38 %)
- При совместном применении с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, может потребоваться увеличение дозы метадона из-за индукции глюкуронизации. Коррекцию дозы следует рассматривать на основании клинического ответа пациента на терапию метадоном.
- ↓ Морфин Уровень морфина может снижаться из-за индукции глюкуронидации при совместном применении с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя.
- Антиангинальные средства ↑ Ранолазин Из-за ингибирования ритонавиром CYP3A ожидается повышение концентрации ранолазина. Одновременный прием с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания» ).
- Антиаритмические средства ↑ Амиодарон,
- ↑ Бепридил,
- ↑ Дронедарон,
- ↑ Энкаинид,
- ↑ Флекаинид,
- ↑ Пропафенон,
- ↑ Хинидин
- Совместное применение с ритонавиром может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопопказания»).
- ↑ Дигоксин Это взаимодействие может быть связано с модификацией P-gp опосредованного выведения дигоксина ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя.
- Противоастматические средства ↓ Теофиллин (43%,32%) При одновременном применении с ритонавиром может потребоваться повышенная доза теофиллина из-за индукции CYP1A2.
- Противоопухолевые средства ↑ Афатиниб Концентрация в сыворотке крови может быть увеличена из-за белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и острого ингибирования P-gp ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба вместе с препаратом Миробивир (см. ИМП афатиниба).
- Контролируйте нежелательные реакции, связанные с афатинибом.
- ↑ Абемациклиб Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и препарата Миробивир. Если такое совместное введение считается неизбежным, обратитесь к ИМП абемациклиба для получения рекомендаций по коррекции дозы. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с абемациклибом.
- ↑ Апалутамид Апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к снижению экспозиции нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Кроме того, концентрации апалутамида в сыворотки крови могут повышаться при совместном применении с ритонавиром, что может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги. Одновременное применение препарата Миробивир с апалутамидом не рекомендуется.
- ↑ Церитиниб Концентрация церитиниба в сыворотке крови может повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба вместе с препаратом Миробивир. Рекомендации по корректировке дозы см. в ИМП церитиниба. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с церитинибом.
- ↑ Дазатиниб,
- ↑ Нилотиниб,
- ↑ Винкристин,
- ↑ Винбластин Концентрации в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может привести к увеличению частоты нежелательных реакций.
- ↑ Энкорафениб
- Концентрации энкорафениба в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может повышать риск токсичности, включая риск серьезных нежелательных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск, и ритонавир необходимо использовать, то пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет безопасности.
- ↑ Фостаматиниб Совместное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что может привести к дозозависимым нежелательным явлениям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Обратитесь к ИМП фостаматиниба для получения рекомендаций по снижению дозы в случае возникновения таких явлений.
- ↑ Ибрутиниб
- Концентрации ибрутиниба в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо использовать ритонавир, уменьшите дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно следите за состоянием пациента на предмет токсичности.
- ↑ Нератиниб
- Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение нератиниба с препаратом Миробивир противопоказано из-за серьезных и/или опасных для жизни потенциальных реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Венетоклакс Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску синдрома лизиса опухоли в начале введения дозы и во время фазы нарастания дозы, поэтому совместный прием противопоказан (см. раздел «Противопоказания» и обратитесь к ИМП венетоклакса). Для пациентов, которые завершили фазу наращивания и получают постоянную суточную дозу венетоклакса, уменьшите дозу венетоклакса как минимум на 75% при использовании с сильными ингибиторами CYP3A (см. ИМП венетоклакса).
- Антикоагулянты ↑ Ривароксабан (153%, 53%)
- Ингибирование CYP3A и P-gp приводит к повышению уровня ривароксабана в плазме и фармакодинамических эффектов, что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому применение ритонавира не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан.
- ↑ Ворапаксар
- Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с препаратом Миробивир не рекомендуется (см. ИМП ворапаксара).
- Варфарин,
- ↑↓S-варфарин (9%, 9%),
- ↓↔R-варфарин (33%) Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению уровня R-варфарина, в то время как при совместном применении с ритонавиром отмечается незначительный фармакокинетический эффект S-варфарина. Снижение уровня R-варфарина может привести к снижению антикоагулянтной активности, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при приеме варфарина одновременно с ритонавиром.
- Противосудорожные средства Карбамазепин,
- Фенобарбитал,
- Фенитоин
- Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются сильными индукторами CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира и ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Одновременное применение карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- ↓ Дивалпроэкс,
- Ламотриджин,
- Фенитоин Ритонавир, введенный в качестве фармакокинетического усилителя, индуцирует окисление с помощью CYP2C9 и глюкуронирование, в результате чего ожидается снижение концентрации противосудорожных препаратов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг показателей сыворотки крови или терапевтических эффектов. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.
- Антидепрессанты ↑Амитриптилин,
- Флуоксетин,
- Имипрамин,
- Нортриптилин,
- Пароксетин,
- Сертралин
- Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира (см. раздел «Особые указания»).
- ↑ Дезипрамин (145%, 22%) AUC и Cmax 2-гидроксиметаболита снижались на 15% и 67% соответственно. При одновременном применении с ритонавиром рекомендуется снижение дозы дезипрамина.
- Противоподагрические средства ↑ Колхицин
- Ожидается, что концентрация колхицина увеличится при совместном применении с ритонавиром. У пациентов, получавших колхицин и ритонавир, сообщалось об опасных для жизни и смертельных лекарственных взаимодействиях (ингибирование CYP3A4 и P-gp). Одновременное применение колхицина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Антигистаминные средства ↑ Астемизол
- ↑ Терфенадин
- Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Таким образом, увеличивается риск серьезных аритмий от этих агентов и, следовательно, одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑Фексофенадин
- Ритонавир может модифицировать опосредованный P-gp транспорт фексофенадина при применении в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к повышению концентрации фексофенадина.
- ↑ Лоратадин Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации лоратадина в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении лоратадина с ритонавиром.
- Противоинфекционные средства ↑ Рифабутин (4-кратный, 2,5-кратный),
- ↑ Метаболит 25-O-дезацетил рифабутина (38-кратный, 16-кратный) Из-за значительного увеличения AUC рифабутина может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю при одновременном применении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.
- ↓ Вориконазол (39%, 24%) Следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира, применяемого в качестве фармакокинетического усилителя, за исключением случаев, когда оценка соотношения польза/риск для пациента оправдывает применение вориконазола.
- ↑ Кетоконазол (в 3,4 раза, 55%)
- Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола. В связи с увеличением частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при совместном применении с ритонавиром.
- ↑ Итраконазол,
- ↑ Эритромицин
- Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации итраконазола и эритромицина в плазме крови. При одновременном применении эритромицина или итраконазола с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
- ↓ Атоваквон
- Ритонавир, введенный в качестве фармакокинетического усилителя, индуцирует глюкуронизацию, в результате чего ожидается снижение концентрации в плазме крови атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг его уровней в сыворотке крови или терапевтических эффектов.
- ↑ Бедаквилин
- Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. Из-за риска нежелательных явлений, связанных с бедаквилином, следует избегать их совместного применения. Если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина с ритонавиром следует проводить с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и трансаминаз (см. ИМП препарата бедаквилин).
- Деламанид Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. В исследовании лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах деламанида в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней экспозиция метаболита деламанида DM-6705 увеличивалась на 30%. Из-за риска удлинения интервала QTc, связанного с DM-6705, при одновременном применении деламанида с ритонавиром рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особе указания» и ИМП деламанида).
- ↑ Кларитромицин (77%, 31%),
- ↓14-ОН метаболит кларитромицина (100%, 99%)
- Из-за большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует назначать одновременно с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу следует снизить на 75%.
- Сульфаметоксазол/триметоприм
- Изменение дозы сульфаметоксазола/
- триметоприма во время сопутствующей терапии ритонавиром не требуется.
- ↑ Фузидовая кислота
- Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации в плазме как фузидиевой кислоты, так и ритонавира, и поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Рифампицин Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира/
- ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Одновременное применение рифампицина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Противовирусные (ВИЧ) средства ↑ Эфавиренц (21%)
- При одновременном применении эфавиренца с ритонавиром наблюдалась более высокая частота побочных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов).
- ↑ Маравирок (161%, 28%)
- Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования CYP3A. Маравирок можно назначать с ритонавиром для увеличения воздействия маравирока. Для получения дополнительной информации см. ИМП маравирока.
- ↓ Ралтегравир (16%, 1%)
- Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира.
- ↓ Зидовудин (25%, ND) Ритонавир может индуцировать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению уровня зидовудина. Коррекция дозы не требуется.
- Противовирусные средства для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С ↑Глекапревир/пибрентасвир Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования ритонавиром P-gp, BCRP и OATP1B. Одновременное применение глекапревира/ пибрентасвира и препарата Миробивир не рекомендуется из-за увеличения риска повышения уровня АЛТ, связанного с увеличением воздействия глекапревира.
- Антипсихотические средства ↑ Клозапин,
- ↑ Пимозид
- Совместное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Галоперидол,
- ↑ Рисперидон,
- ↑ Тиоридазин
- Ритонавир, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается увеличение концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира.
- ↑ Лурасидон
- Из-за ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается увеличение концентрации луразидона. Одновременный прием с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Кветиапин Ожидается, что из-за ингибирования CYP3A ритонавиром концентрация кветиапина возрастет. Одновременное применение препарата Миробивир и кветиапина противопоказано, так как это может повысить токсичность кветиапина (см. раздел «Противопоказания»).
- β2-адреномиметики (длительного действия) ↑ Салметерол Ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме. Таким образом, одновременное применение не рекомендуется.
- Блокаторы кальциевых каналов ↑ Амлодипин,
- ↑ Дилтиазем,
- ↑ Нифедипин Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации антагонистов кальциевых каналов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
- Антагонисты эндотелина ↑ Бозентан Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличить равновесную максимальную концентрацию бозентана (Cmax) и AUC.
- ↑ Риоцигуат Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с препаратом Миробивир не рекомендуется (см. ИМП риоцигуата).
- Производные спорыньи ↑ Дигидроэрготамин,
- ↑ Эргоновин,
- ↑ Эрготамин,
- ↑ Метилэргоновин Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации производных спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Стимуляторы моторики ЖКТ ↑ Цизаприд Повышение концентрации цизаприда в плазме. Таким образом, увеличивается риск серьезных аритмий, и, следовательно, одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Растительное лекарственное средство Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Травяные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации в плазме и ослабления клинических эффектов нирматрелвира и ритонавира, поэтому одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) ↑ Аторвастатин,
- Флувастатин,
- Ловастатин,
- Правастатин,
- Розувастатин,
- Симвастатин Ожидается, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени зависят от метаболизма CYP3A, такие как ловастатин и симвастатин, будут иметь заметное увеличение концентрации в плазме при совместном введении с ритонавиром в качестве антиретровирусного агента или в качестве фармакокинетического усилителя. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут предрасполагать пациентов к развитию миопатий, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Метаболизм аторвастатина в меньшей степени зависит от CYP3A. Хотя элиминация розувастатина не зависит от CYP3A, сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования транспортера. При использовании ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства следует назначать минимальные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и взаимодействие с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется правастатин или флувастатин.
- Гормональные контрацептивы ↓ Этинилэстрадиол (40%, 32%) Из-за снижения концентрации этинилэстрадиола следует рассмотреть возможность использования барьерных или других негормональных методов контрацепции при одновременном применении ритонавира, когда он применяется в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир, вероятно, изменит профиль маточных кровотечений и снизит эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.
- Иммуносупрессанты ↑ Циклоспорин,
- ↑ Такролимус,
- ↑ Эверолимус Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается увеличение концентрации циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
- Гиполипидемические средства ↑ Ломитапид Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. В связи с ингибированием ритонавиром CYP3A ожидается повышение концентрации ломитапида. Одновременное применение препарата Миробивир с ломитапидом противопоказано (см. ИМП ломитапида) (см. раздел «Противопоказания»).
- Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5) ↑ Аванафил (13-кратный, 2,4-кратный)
- Одновременное применение аванафила с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Силденафил (11-кратный, 4-кратный)
- Одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, следует проводить с осторожностью, и ни в коем случае доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 часов. Одновременное применение силденафила с препаратом Миробивир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Тадалафил (124%, ↔)
- Одновременное применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, применяемого в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, должно быть осторожным и в сниженных дозах не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа при повышенном мониторинге за нежелательными реакциями.
- ↑Варденафил (49-кратный, 13-кратный) Одновременное применение варденафила с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Седативные/снотворные ↑ Клоразепат,
- ↑ Диазепам,
- ↑ Эстазолам,
- ↑ Флуразепам
- Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания».
- ↑Пероральный и парентеральный мидазолам
- Мидазолам интенсивно метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение с препаратом Миробивир может вызвать значительное повышение концентрации мидазолама. Ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Таким образом, препарат Миробивир не следует назначать одновременно с пероральным мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), в то время как следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Миробивир и парентерального мидазолама. Данные по одновременному применению мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3-4-кратном повышении уровня мидазолама в плазме крови. Если препарат Миробивир назначается совместно с парентеральным мидазоламом, это следует делать в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичном учреждении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и соответствующее медикаментозное лечение в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации.
- Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы мидазолама.
- ↑ Триазолам (> 20 раз, 87%)
- Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- ↓ Петидин (62%, 59%),
- ↑ Метаболит норпетидина (47%, 87%)
- Применение петидина и ритонавира противопоказано из-за повышенных концентраций метаболита норпетидина, обладающего как анальгетическим, так и стимулирующим ЦНС действием. Повышенные концентрации норпетидина могут увеличить риск воздействия на ЦНС (например, судороги) (см. раздел «Противопоказания»).
- ↑ Алпразолам (в 2,5 раза, ↔) Метаболизм алпразолама угнетается после введения ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней при одновременном применении алпразолама с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, до того, как разовьется индукция метаболизма алпразолама.
- ↑ Буспирон Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации буспирона в плазме крови. При совместном применении буспирона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
- Снотворные средства ↑ Золпидем (28 %, 22 %) Золпидем и ритонавир можно назначать одновременно с тщательным контролем чрезмерного седативного эффекта.
- Препараты для лечения никотиновой зависимости ↓ Бупропион (22%, 21%) Бупропион в основном метаболизируется CYP2B6. Ожидается, что одновременное применение бупропиона с повторными дозами ритонавира снизит уровень бупропиона. Считается, что эти эффекты представляют собой индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку in vitro также было показано, что ритонавир ингибирует CYP2B6, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от длительного приема ритонавира, после кратковременного введения низких доз ритонавира (200 мг два раза в день в течение 2 дней) значимого взаимодействия с бупропионом не наблюдалось, что позволяет предположить, что снижение концентрации бупропиона могло начаться через несколько дней после начала назначения совместного приема с ритонавиром.
- Стероиды Ингаляционный, инъекционный или интраназальный флутиказона пропионат,
- Будесонид,
- Триамцинолон У пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат, сообщалось о системных эффектах кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников (уровень кортизола в плазме снизился на 86%), подобные эффекты могут возникать и при применении других кортикостероидов, метаболизируемых CYP3A, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное введение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикоидов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системных эффектов кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида при тщательном мониторинге местных и системных эффектов или переходе на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться прогрессивное снижение дозы в течение более длительного периода.
- ↑Дексаметазон
- Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации дексаметазона в плазме крови. При одновременном применении дексаметазона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
- ↑ Преднизолон (28%, 9%) Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении преднизолона с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличилась на 37% и 28% после 4 и 14 дней приема ритонавира соответственно.
- Заместительная терапия гормонами щитовидной железы
- Левотироксин
- Сообщалось о постмаркетинговых случаях, указывающих на потенциальное взаимодействие между препаратами, содержащими ритонавир и левотироксином. Необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов, получающих левотироксин по крайней мере в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.
- Сокращения: ATL=аланинаминотрансфераза; AUC=площадь под кривой.
- Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир
- Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90% ДИ) для AUCtau и Cmax нирматрелвира составили 138,82% (129,25%, 149,11%) и 118,57% (112,50%, 124,97%), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.
- Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Cmax нирматрелвира (90% ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %) соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.