Такролимус-Тева в Балее

Иммунодепрессант

Интас Фармасьютикалс Лтд.

Индия

Капсулы 0.5 мг: Твердые желатиновые капсулы светло-желтого/светло-желтого цвета размера «5», на крышечке имеется надпись «TCR», а на корпусе и «0.5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

50 капсул в уп

Действующее вещество: такролимуса моногидрат 0,51, мг (эквивалентно 0,5, мг такролимуса соответственно).’ Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50,14 мг; кроскармеллоза натрия 10,66 мг; гипромеллоза Е5 0,48 мг; магния стеарат 0,62 мг. Состав оболочки капсулы: Крышечка: желатин 83,56 %, вода 14,50 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331 %; титана диоксид (Е 171) 1,6234 %. Корпус: желатин 83,56 %, вода 14,50 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331 %; титана диоксид (Е 171) 1,6234 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %, безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %.

Метаболическое взаимодействие Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме ’ того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может, влиять .на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации ' в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови 'и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата. Ингибиторы метаболизма Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови его в сочетании с приемом такролимуса не следует.Индукторы метаболизма.Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие бьшо отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Подробнее см. инструкцию

Абсорбция Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация-(Стах) такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется, в течение длительного времени., Средняя биодоступность при приеме такролимуса внутрь' составляет 20% - 25%. В большинстве случаев после приема препарата внутрь (0,30 мг/кг/сутки) после трансплантации печени равновесная концентрация такролимуса достигалась в течение 3 дней. Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме натощак. ‘ При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более' выражено после приема пищи 1 с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено. У пациентов с .трансплантатом . печени' в стабильном, состоянии био доступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (27%) . и максимальной 1 концентрации Стах (50%) и,, увеличение времени, додостижения максимальной концентрации (tmax) (173%) в цельной крови. У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2 - 12%) и Стах (15 - 38%) и увеличение tmax (38 - 80%) в цельной крови. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в", цельной 'крови - при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия; Распределение и выведение В организме человека распределение такролимуса после внутривенного (в/в) введения препарата имеет двухфазный характер Препарат в, значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент 1 распределения в цельной крови.плазменных концентраций составляет примерно 20:1; В. ‘ плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98,8%), главным'образом с сывороточным альбумином и а-1-гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения, на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно, 1300' л (здоровые . добровольцы), а в цельной крови - 47,6 л., Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца ‘ значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно'. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит иг\ гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или. же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов. Период - полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет ' примерно 43 часов. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период ; полувыведения составляет, в среднем, 11,7 часов и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.. 1 Метаболизм Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, • при участии; ' печеночного микросомального цитохрома Р450-ЗА4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм . такролимуса происходит ' в , стенке кишечника. Выявлено несколько ; метаболитов препарата, среди которых только один - обладает существенной иммуносупрёссивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролиму су .’Другие ' метаболиты обладают весьма слабой,иммуносупрессивной активностью.- В системном кровотоке в низких- концентрациях определяется только один неактивный метаболит. Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса. Выведение После внутривенного введения и приема внутрь такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и' кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения ,из организма . Основным путем элиминации является желчь.

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. - Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим имуносупрессивнымпрепаратам.

Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам. Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата Беременность и период лактации Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектовтакролимуса (в частности, нефротоксичность).1 Существует < риск -преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется Период лактации Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекрати

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные . сообщения о случайной передозировке препарата, при этом; отмечались’ следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.‘Специфического антидота к препарату Такролимус-Рихтер не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу.. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо,выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема пр

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных, реакций ниже, чем при внутривенном введении. Побочные реакции приведены , в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10);нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000/, включая единичные случаи). Со стороны сердечно-сосудистой системы, очень часто: артериальная гипертензия;часто: ишемическая болезнь сердца, тахикардия; тромбоэмболические й‘ишемические проявления, кровотечения, _ периферические сосудистые нарушения,, снижение тонуса сосудов , нечасто: нарушения ритма сердца и проводимости, остановка .сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГдефицит пульса; инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок редко: выпот в полость перикарда; очень редко: отклонения при эхокардиографии. Со стороны системы кроветворения часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто: коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко: тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Со стороны желудочно-кишечного тракта . очень часто: диарея, тошнота;,часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм,'вздутие живота, жидкий стул; нечасто: кишечная непроходимость, перитонит, острый и хроническийпанкреатит, повышение активности амилазы крови; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко: субилеус, псевдокиста поджелудочной железы. Со стороны гепатобилиарной системы , часто: нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко: тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчного протока. Инфекции и инвазии У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении s другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний ’ (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса. Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о ‘ развитии доброкачественных и злокачественных' опухолей, , включая ’ развитие вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Аллергические реакции . У пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.. Со стороны эндокринной системы редко:гирсутизм Нарушения метаболизма и питания очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-, электролитного баланса;. нечасто: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. сихические нарушения. очень часто: бессонница; часто: возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто: психопатия. Со стороны центральной нервной системы очень часто: тремор, головная боль; часто: эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко: гипертония; очень редко: миастения.’ Со стороны органа зрения часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто: катаракта;редко: слепота. Со стороны органа слуха и равновесия часто: шум в ушах; нечасто: снижение слуха;редко: нейросенсорная глухота;очень редко: нарушения слуха. Со стороны органов дыхания. часто: одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто: дерматит, фотосенсибилизация; редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко: синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани часто: артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине;нечасто: заболевания суставов. Со стороны почек и мочевыводящих путей , очень часто: нарушение функции почек; часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый . канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия,'гемолитико-уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны половой системы нечасто: дисменорея и маточные кровотечения. Общие нарушения и реакции в месте введения t , часто: астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобные, состояния,. колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство - страха, тревоги, дискомфорт,повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, снижение веса . редко:,жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение‘двигательной'активности, язвы; очень редко: гипертрофия жировой ткани Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций часто: первичная дисфункция трансплантата