Иринотекан в Буе

Противоопухолевое средство, алкалоид

Лемери С.А. де С.В.

Мексика

Прозрачный раствор от желтоватого до желтого цвета (допускается зеленоватый оттенок).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл по 5 мл во флаконы. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Состав 1 мл концентрата содержит: действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20,00 мг; вспомогательные вещества: сорбитол 45,00 мг, молочная кислота 0,90 мг, натрия гидроксид до рН 3,5 (3,0 - 4,0), вода для инъекций до 1,0 мл.

Лечение препаратом Иринотекан-Тева должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. У пациентов, получающих Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно проводить развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева. Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны немедленно информировать своего врача о возникновении диареи и начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела выше 38 °C и количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара. При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями на развитие острого холинергического синдрома в анамнезе, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина. Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Их необходимо принимать в день проведения терапии, как минимум за 30 минут до введения препарата. Также следует рассмотреть вопрос о необходимости приема противорвотных препаратов в дальнейшем по потребности. Пациентов, у которых на фоне отсроченной диареи развивается рвота, следует немедленно госпитализировать для соответствующего лечения. Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. На фоне применения иринотекана отмечали повышение концентрации креатинина в плазме крови, а также азота мочевины крови. Также отмечали редкие случаи острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно можно объяснить инфекционными осложнениями, а также дегидратацией, вызванной тошнотой, рвотой или диареей. Кроме того, отмечали развитие недостаточности функции почек при синдроме лизиса опухоли. Пациенты, гомозиготные по 28 аллели гена UGT1A1, должны получать обычную стартовую дозу препарата. Тем не менее, таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития гематологической токсичности. Следует рассмотреть возможность применения меньших доз препарата у пациентов, которые раньше испытывали симптомы гематологической токсичности во время предшествующего лечения. Для данной популяции пациентов нет четких рекомендаций по коррекции дозы и уменьшение дозы препарата, следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения. В период лечения препаратом Иринотекан-Тева не следует принимать препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (необходимо отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол (необходимо отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом), которые изменяют клиренс иринотекана. Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции. При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками. При попадании раствора препарата Иринотекан-Тева или инфузионного раствора на кожу необходимо сразу же промыть ее водой с мылом. При попадании препарата Иринотекан-Тева или его раствора на слизистые оболочки необходимо немедленно промыть их водой. Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время терапии препаратом Иринотекан-Тева головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами. При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения). При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении. При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи. Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии. При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его следует отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом. Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и UGT1A1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или UGT1A1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38. Это следует принимать во внимание при применении иринотекана с - препаратами - ингибиторами указанных ферментов. В частности, совместный прием иринотекана с атазанавиром (ингибитором изоферментов CYP3A4 и UGT1A1), а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Это необходимо учитывать при одновременном приеме указанных препаратов. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за одну неделю до начала и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом. Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе. Введение живых или ослабленных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен. При одновременном применении иринотекана и бевацизумаба не было отмечено значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его метаболита SN-38, тем не менее, это не исключает повышение взаимной токсичности. Взаимодействия, характерные для всех противоопухолевых препаратов У пациентов с опухолевыми заболеваниями применение антикоагулянтов является обычной практикой в связи с повышенным риском развития тромботических явлений. В случае если показано применение антагонистов витамина К, следует более часто контролировать значения Международного Нормализованного Отношения (МНО). Это связано с тем, что данная группа препаратов обладает узким терапевтическим индексом, а также в связи с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью способности к тромбообразованию и возможностью взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противопухолевыми препаратами. Одновременное применение противопоказано с: - вакциной желтой лихорадки из-за риска развития системной реакции на вакцины, в том числе с летальным исходом. Одновременное применение не рекомендуется с: - живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины желтой лихорадки) из-за риска развития системных заболеваний, возможно с летальным исходом (например, инфекций). Такой риск повышается у пациентов, иммунитет которых уже ослаблен основным заболеванием. У таких пациентов следует применять инактивированные вакцины (например, против полиомиелита). - фенитоин: риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином. Следует применять с осторожностью: - циклоспорин, такролимус: значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Нет информации, что иринотекан подвержен влиянию цетуксимаба или наоборот.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Всасывание Максимальная плазменная концентрация (Сmax) иринотекана и SN-38 достигается к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 и составляет 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 34 мкг·ч/мл и 451 нг·ч/мл. Распределение Распределение препарата в плазме крови двух- или трехфазное. Объем распределения - 157 л/м2. Метаболизм Метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%. Выведение Средний период полувыведения препарата (Т1/2) в первую фазу составляет 12 минут, во вторую фазу - 2,5 часа и в последней фазе - 14,2 часа. Среднее значение плазменного клиренса - 15 л/ч/м2. С почками в течение 24 часов выделяется в среднем 20% неизмененного препарата и 0,25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида. У пациентов с повышением концентрации билирубина в 1,5 - 3 раза от верхней границы нормы клиренс иринотекана снижается приблизительно на 40%. У данных пациентов при введении иринотекана в дозе 200 мг/м? системное воздействие препарата в плазме крови сопоставимо с введением дозы 350 мг/м? онкологическим больным с нормальной функцией печени. Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Местнораспространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки: • в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию; • в монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата; • хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости; • выраженное угнетение костномозгового кроветворения; • концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы; • общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > 2; • одновременное применение с вакциной желтой лихорадки; • беременность и период грудного вскармливания; • детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют). С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Применен

Симптомы: основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея. Имеются сообщения о передозировке иринотекана с введением доз, приблизительно в два раза превышающих рекомендованные, что может стать причиной летального исхода. Лечение: симптоматическое. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. В случае передозировки больного следует госпитализировать. Требуется проведение максимально возможной поддерживающей терапии с целью предотвращения обезвоживания, связанного с диареей, а также лечение любых инфекционных осложнений и тщательный контроль функции жизненно важных органов.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с Классификацией ВОЗ: очень часто (? 10 %); часто (> 1 % и < 10 %); нечасто (> 0,1 % и < 1 %); редко (> 0,01 % и < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %); частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных). Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5%), в том числе у 22,6% пациентов она была выраженной (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22й день при применении препарата Иринотекан-Тева в монотерапии и на 7-8ой день при применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2% и 3,4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3% пациентов, у 5,3% пациентов они сочетались с выраженной нейтропенией. При применении препарата Иринотекан-Тева в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7 % пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2%. При применении препарата Иринотекан-Тева в монотерапии тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4% (при комбинированной химиотерапии у 32,6%) пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22му дню. Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител. Также отмечались случаи артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (включая, стенокардию, тромбоз артерий, инсульт, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия сердечной мышцы, нарушение кровообращения в периферических сосудах, тромбоэмболия легочной артерии, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз, сосудистые нарушения). Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, перфорации кишечника, повышения активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже, чем через 24 часа после применения препарата (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом препарата Иринотекан-Тева. При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13,1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составляет 5 дней. При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10 пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1% и 2,8% пациентов, соответственно. Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея (диарея, возникающая в течение 8ми часов после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% пациентов, получавших иринотекан в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1,4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина. Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль. Со стороны органов дыхания: одышка, легочные инфильтраты, ринит. Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, кожные проявления, анафилактический шок и анафилактоидные реакции. Прочие: алопеция, лихорадка, преходящие нарушения речи, местные реакции; транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, концентрации билирубина, креатинина и азота мочевины в сыворотке крови; гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела, боли, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, сердечно-сосудистые расстройства, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли. В редких случаях наблюдалось нарушение функции почек и развитие острой почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой или у пациентов с сепсисом. Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговый период: Инфекционные и паразитарные заболевания Сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Нежелательные эффекты, возникающие на фоне комбинированной терапии иринотеканом и капецитабином (дополнительные к тем, которые обычно наблюдаются при применении капецитабина в монотерапии или возникающие чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии капецитабином): тромбоз/тромбоэмболии, реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда, фебрильная нейтропения.