Лестродекс в Демидове

Противоопухолевое средство

С.К.Синдан-Фарма С.Р.Л.

Румыния

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 2,5 мг - 30 шт в уп

1 таблетка содержит: действующее вещество: летрозол 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 61,5 мг, крахмал кукурузный 6,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг, магния стеарат 1,0 мг; пленочное покрытие: Опадрай II 85F32410 желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е 171) 23,50 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) 1,50 %) 3,5 мг.

Нарушение функции почек Нет данных о применении препарата Лестродекс у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения. Нарушение функции печени У пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории. Влияние на костную ткань Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Гормональный статус У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Применение препарата возможно только у пациенток с поврежденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом. Фертильность Фармакологическим следствием применения препарата является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуцировать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления беременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток. Иные меры предосторожности Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Лестродекс с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола. Механизм данного взаимодействия не изучен. Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Поскольку каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, препарата Лестродекс содержит 58,4 мг лактозы в виде лактозы моногидрата, его рекомендуется применять с осторожностью пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости лактозы, с тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, так как насыщение данного изофермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении препарата в стандартной клинической ситуации. Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны. Одновременное применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения НР при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен. Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых препаратов In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и умеренно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2A6 с узким терапевтическим индексом неизвестны. При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применяемый у пациенток, получающих летрозол), клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Фармакокинетика Всасывание Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость всасывания. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа ? при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129 ? 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ? 18,6 нмоль/л ? при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, в связи с чем летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином ? 55 %). Концентрация препарата в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на неизменное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ? 0,47 л/кг. Метаболизм Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (CLm=2,1 л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола. Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2 ± 7,6 % радиоактивности обнаружено в моче и 3,8 ± 0,9 % в фекалиях. Как минимум 75 % радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9 % ? на долю двух неустановленных метаболитов и около 6 % ? на долю неизменного вещества. Выведение Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-4 дней. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежедневном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, так как концентрация в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после приема однократной дозы 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5-2 раза превышает таковую после однократного приема в дозе 2,5 мг). Поскольку концентрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола. Линейность/нелинейность Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 мг до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг). После однократного приема препарата в дозе 30 мг наблюдалось незначительное пропорциональное дозе увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значения AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная суточная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несоразмерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме препарата в дозе 5 мг данное явление было более выраженным. Несоразмерное превышение дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов метаболического клиренса. Равновесные показатели достигались через 1-2 месяца после приема в различных дозах. Фармакокинетика в особых случаях Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста. Нарушение функции почек В исследованиях у женщин добровольцев в постменопаузе с нарушением функции почек различной степени (суточный клиренс креатинина (КК) 9-116 мл/мин) после однократного приема в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фармакокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказанного не требуется коррекции дозы препарата у пациенток с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ?10 мл/мин). Данные о применении летрозола у пациенток с нарушением функции почек тяжелой степени с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены. Нарушения функции печени В схожем исследовании у пациенток с нарушением функции печени различной степени тяжести средние значения AUC у добровольцев с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на 37 % превышали данный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зарегистрированных у участников без нарушения функции печени. В исследовании у пациенток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и T1/2 на соответственно 95 % и 187 % у относительно здоровых добровольцев. Таким образом, при нарушении функции печени тяжелой степени у пациенток с раком молочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учитывая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5-10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушения функции печени тяжелой степени не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории. По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушения функции почек (расчетный клиренс креатинина 20-50 мл/мин) или нарушения функции печени на концентрацию летрозола.

• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы эстрогенов у женщин в постменопаузе, в качестве средства адъювантной терапии. • Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. • Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). • Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. • Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания • Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата. • Гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу. • Беременность, период грудного вскармливания. • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для данного возраста не установлены). С осторожностью Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин), недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Применение при беременности и в период грудного вскармливания В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбриотоксичность и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Препарат Лестродекс противопоказан для применения при беременности. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном перио

Передозировка Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

Побочное действие Резюме данных по безопасности В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость препарата, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным раком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном. Нежелательные реакции (НР) отмечены примерно у 30% пациенток, получавших препарат при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неоадъювантной терапии, примерно у 80 % пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе применения летрозола, так и в группе тамоксифена), 87-88 % пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и примерно у 80 % пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъювантную терапию (НР отмечены как в группе летрозола, так и в группе плацебо с медианой продолжительности терапии 60 месяцев). В целом, зарегистрированные НР носили слабо или умеренно выраженный характер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов. Наиболее часто встречающимися НР в клинических исследованиях были: приступообразные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие НР могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавления синтеза эстрогенов (например, «приливы», алопеция, влагалищное кровотечение). Нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в клинических исследованиях и при применении препарата в пострегистрационном периоде, перечислены ниже в соответствии с частотой встречаемости. Частота проявления распределяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто ? инфекции мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто ? боль в области опухоли*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто ? лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна ? анафилактические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто ? гиперхолестеринемия; часто ? снижение аппетита, повышение аппетита. Нарушения психики: часто ? депрессия; нечасто ? тревога (включая нервозность), раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: часто ? головная боль, головокружение, вертиго; нечасто ? сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дизгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто ? катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения. Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения*; нечасто ? тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического лечения, инфаркт миокарда и ишемию миокарда). Нарушения со стороны сосудов: очень часто ? «приливы» жара; часто ? повышение артериального давления; нечасто ? тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко ? эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто ? одышка, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто ? тошнота, рвота диспепсия*, запор, диарея, боль в животе; нечасто ? стоматит*, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна ? гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто ? гипергидроз; часто ? алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую и везикулярную); нечасто ? кожный зуд, крапивница; частота неизвестна ? ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто ? артралгия; часто ? миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине; частота неизвестна: синдром «щелкающего» пальца. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто ? поллакиурия. Нарушение со стороны половых органов и молочных желез: часто ? вагинальное кровотечение; нечасто ? выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных железах. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания); часто - периферические отеки, боль в грудной клетке; нечасто - генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто ? увеличение массы тела; нечасто ? уменьшение массы тела. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто ? падения (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных реакций (НР), таких как головокружение и вертиго). * - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде. Описание отдельных НР Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Дополнительно к вышеперечисленным НЯ при адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном соответственно отмечены следующие НЯ (медиана продолжительности терапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % и 1,0 %), острая сердечная недостаточность (1,1 % и 0,6 %), повышение артериального давления (5,6 % и 5,7 %), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1 % и 1,9 %). При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НЯ: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % и 0,6 %); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4 % и 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % и 0,7 %); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9 % и 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статистически значимой разницей (1,5 % и 0,8 %). Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с пациентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4 % и 5,8 % соответственно или остеопороза 12,2 % и 6,4 соответственно. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.