Симвастатин-вертекс 10 мг 30 шт. блистер таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
- Производитель
- Первичная упаковка
блистер
- Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- В упаковке
30
- Срок годности
- Длительный срок
- Все характеристики
Показания
Пациенты с ишемической болезнью сердца или с высоким риском ИБС
У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС симвастатин показан для:
-снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
-уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, процедура реваскуляризации;
-уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
-уменьшения риска необходимости хирургического вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
-снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.
Гиперлипидемия
-как дополнение к диете, когда применения только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона) или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
∙ снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В);
∙ повышения концентрации ХС ЛПВП;
∙ снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП;
-гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
-дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В;
-первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Применение симвастатина одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10-17 лет и у девушек 10-17 лет, не менее чем через один год после менархе (первое менструальное кровотечение), с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Характеристики
- Производитель
- Срок годности
- Длительный срок
- Страна производитель
Россия
- Специальные свойства
Хранить в защищённом от света месте, Беречь от детей
- Действующее вещество
- Форма выпуска
- Первичная упаковка
- Дозировка
- В упаковке
- Вид товара
Инструкция
Способ применения и дозы
- До начала лечения симвастатином пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.
- Рекомендуемые дозы симвастатина - от 5 до 80 мг в сутки. Препарат следует принимать один раз в сутки вечером. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее чем в 4 недели максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь целевых концентраций липидов, а предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Пациенты с ишемической болезнью сердца или с высоким риском развития ИБС
- Стандартная начальная доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг
- 1 раз/сут вечером. Медикаментозная терапия должна быть начата одновременно с использованием диеты и лечебной физкультуры.
- Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска
- Стандартная начальная доза препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45 %) снижение концентрации ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию препаратом можно назначать в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеуказанной схемой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
- Препарат рекомендован в дозе 40 мг в сутки, принимаемой однократно вечером. Дозу 80 мг рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз). У таких пациентов препарат применяют в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения (например, ЛПНП плазмаферез) или без другого лечения, если оно не доступно.
- Для пациентов, принимающих ломитапид одновременно с симвастатином, суточная доза препарата не должна превышать 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Сопутствующая терапия
- Препарат может назначаться как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
- У пациентов, принимающих препарат одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или фенофибрата, максимальная рекомендуемая доза симвастатина составляет 10 мг в сутки.
- Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон, верапамил, дилтиазем, препараты, содержащие элбасвир или тразопревир, или амлодипин одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- При почечной недостаточности
- Поскольку симвастатин выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у пациентов, страдающих умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).
- Применение у детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
- Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10-40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с целями терапии.
Показания
- Пациенты с ишемической болезнью сердца или с высоким риском ИБС
- У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС симвастатин показан для:
- -снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
- -уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, процедура реваскуляризации;
- -уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
- -уменьшения риска необходимости хирургического вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
- -снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.
- Гиперлипидемия
- -как дополнение к диете, когда применения только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона) или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
- ∙ снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В);
- ∙ повышения концентрации ХС ЛПВП;
- ∙ снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП;
- -гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
- -дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В;
- -первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
- Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
- Применение симвастатина одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10-17 лет и у девушек 10-17 лет, не менее чем через один год после менархе (первое менструальное кровотечение), с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Состав
- Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
- действующее вещество: симвастатин - 10,00 мг;
- вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 69,23 мг; крахмал кукурузный - 7,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 101 − 5,00 мг; аскорбиновая кислота − 2,50 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 2,00 мг; кроскармеллоза натрия - 2,00 мг; лимонной кислоты моногидрат - 1,25 мг; бутилгидроксианизол − 0,02 мг; кальция стеарат - 1,00 мг;
- пленочная оболочка: [гипромеллоза − 2,0000 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 0,7760 мг, тальк − 0,7704 мг, титана диоксид − 0,0440 мг, краситель железа оксид черный 0,1616 мг, краситель железа оксид красный 0,1560 мг, краситель железа оксид желтый 0,0920 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (50 %), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4 %), тальк (19,26 %), титана диоксид (1,1 %), краситель железа оксид черный (4,04 %), краситель железа оксид красный (3,9 %), краситель железа оксид желтый (2,3 %)] − 4,0000 мг.
Противопоказания
- -повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
- -заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
- -беременность или период грудного вскармливания;
- -возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. раздел «Показания к применению»);
- -непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- -сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеаз, боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и препаратами, содержащими кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз);
- -сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз);
- С осторожностью
- Пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии симвастатином, с осложненным анамнезом (нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета), требуют более тщательного наблюдения, и терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде; у пациентов с устойчивой повышенной активностью сывороточных трансаминаз (превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы) препарат следует отменить; при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах превышающих 10 мг/сут и, в случае необходимости, следует применять их с осторожностью; при злоупотреблении алкоголем до начала лечения.
- Применение при беременности и в период грудного вскармливания
- Беременность
- Симвастатин противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение симвастатином во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует прекратить немедленно при наступлении беременности. Применение симвастатина во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. раздел «Противопоказания»).
- Период грудного вскармливания
- Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата женщине в период грудного вскармливания следует учитывать, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого в период грудного вскармливания прием препарата следует прекратить.
Особые указания
- Миопатия/рабдомиолиз
- Симвастатин, как и другие статины, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случаях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают пожилой возраст (65 лет и старше), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.
- Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях (медиана длительности наблюдения составила 4 года) частота миопатии при применении доз 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином, не применялся.
- В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средняя длительность наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составила примерно 1 %, а у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки - 0,02 %. Примерно половина случаев развития миопатии была зарегистрирована в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1 %. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, симвастатин в дозе 80 мг в сутки следует назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превосходит возможный риск. Если пациенту, принимающему симвастатин в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу симвастатина или назначить другой статин, обладающий меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).
- Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия подозревается или диагностирована. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем десятикратное по сравнению с верхней границей нормы повышение активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышение дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
- Многие пациенты, перенесшие рабдомиолиз на фоне терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.
- Терапия симвастатином должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.
- В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний принимали симвастатин в дозе 40 мг один раз в сутки (медиана длительности наблюдения 3,9 лет), частота развития миопатии была приблизительно
- 0,24 % среди пациентов китайской национальности (n=5468) и 0,05 % среди пациентов другой национальности (n=7367). Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, необходимо соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы, в частности, назначать его в низких дозах.
- Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении симвастатина со следующими лекарственными средствами:
- Противопоказанные комбинации лекарственных средств
- Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4
- Сопутствующая терапия сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 в терапевтических дозах (например, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, боцепревиром, телапревиром, нефазодоном, препаратами, содержащими кобицистат) противопоказана. Если избежать кратковременного лечения сильными ингибиторами CYP3A4 нельзя, терапию симвастатином следует прервать на период их применения (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Гемфиброзил, циклоспорин или даназол
- Одновременное применение этих препаратов с симвастатином противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Другие лекарственные средства
- Другие фибраты
- У пациентов, принимающих фибраты, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии не превышает сумму рисков при лечении каждым препаратом по отдельности. Назначать фенофибрат в сочетании с симвастатином следует с осторожностью, так как оба препарата могут вызывать развитие миопатии. Присоединение терапии фибратами к терапии симвастатином обычно приводит к небольшому дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП, однако позволяет достичь более выраженного снижения концентрации ХС ЛПВП. В небольших коротких клинических исследованиях, в которых оба препарата применяли под тщательным наблюдением, комбинированная терапия фибратами и симвастатином не сопровождалась развитием миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Амиодарон
- У пациентов, принимающих амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
- У пациентов, принимающих верапамил, дилтиазем или амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Ломитапид
- У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
- При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4 и симвастатина, особенно в высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.
- Фузидовая кислота
- Одновременное применение фузидовой кислоты и симвастатина может повысить риск развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Не рекомендуется одновременное применение симвастатина и фузидовой кислоты. Если применение системных препаратов фузидовой кислоты считается необходимым, симвастатин должен быть отменен на период проведения данной терапии. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом отдельном случае, и комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.
- Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP)
- Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и тразопревира) может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии, поэтому может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Несмотря на то, что одновременное применение симвастатина с элбасвиром и тразопревиром не изучалось, для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с препаратами, содержащими элбасвир или тразопревир, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах не менее 1 г в сутки)
- При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г в сутки) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В клиническом исследовании (медиана длительности наблюдения 3,9 лет) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и хорошо контролируемой концентрацией ХС ЛПНП, с применением симвастатина в дозе 40 мг в сутки с или без эзетимиба, было показано отсутствие дополнительного положительного эффекта на исходы сердечно-сосудистых заболеваний при одновременном применении никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г в сутки). Таким образом, преимущество одновременного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г в сутки) должно быть тщательно взвешено относительно потенциальных рисков комбинированной терапии. Кроме того, в данном исследовании частота развития миопатии составила приблизительно 0,24 % среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвастатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг по сравнению с 1,24 % среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвастатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг одновременно с ларопипрантом/никотиновой кислотой замедленного высвобождения в дозе 40 мг/2 г. Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, не рекомендуется одновременное применение симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сутки) у пациентов монголоидной расы, поскольку частота развития миопатии выше, чем у пациентов других национальностей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Влияние на печень
- У некоторых взрослых пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось устойчивое повышение активности «печеночных» ферментов (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы). При прекращении или прерывании терапии симвастатином активность «печеночных» трансаминаз постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение активности «печеночных» трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было. Некоторые из указанных выше пациентов имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб до начала лечения симвастатином и/или злоупотребляли алкоголем.
- Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к приему указанной дозы, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее регулярно повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, с повышенной активностью «печеночных» трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследования функции печени в ближайшее время и в последующем проводить регулярно до нормализации активности «печеночных» трансаминаз. В тех случаях, когда активность «печеночных» трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении верхней границы нормы в 3 раза, препарат следует отменить. Причиной повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛТ и КФК может указывать на развитие миопатии (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и нефатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином развивается тяжелое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прекратить терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение симвастатина противопоказано.
- У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и/или у пациентов с нарушениями функции печени препарат следует применять с особой осторожностью. Активное заболевание печени или необъяснимое повышение активности «печеночных» трансаминаз являются противопоказаниями для назначения симвастатина.
- В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, наблюдалось умеренное (превышающее верхнюю границу нормы не более чем в 3 раза) увеличение активности «печеночных» трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.
- Офтальмологическое обследование
- Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
- Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет
- Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10-17 лет и девушек
- 10-17 лет не менее чем через один год после менархе. У пациентов детского возраста, принимавших симвастатин, профиль нежелательных явлений был сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение симвастатина в дозе более 40 мг в сутки не изучалось у пациентов детского и подросткового возраста. В данном исследовании не наблюдалось заметного влияния приема симвастатина на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек. Девушки должны быть проконсультированы о надлежащих методах контрацепции во время лечения симвастатином (см. раздел «Противопоказания»).
- Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет и у девушек 10-17 лет до менархе.
- Применение у пациентов пожилого возраста
- У пациентов в возрасте старше 65 лет эффективность симвастатина, оцененная по степени снижения ОХС и ХС ЛПНП, была сходной с эффективностью, наблюдавшейся в популяции в целом. Достоверного увеличения частоты нежелательных явлений или изменения лабораторных показателей не наблюдалось. Однако в клиническом исследовании применения симвастатина в дозе 80 мг в сутки у пациентов старше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
- Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, следует принимать во внимание, что в пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития головокружения.
Упаковка и форма выпуска
- Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг - 30 шт в уп.
Побочные действия
- Симвастатин в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений, свойственных симвастатину.
- В предрегистрационных клинических исследованиях нежелательными явлениями, возникавшими с частотой не менее 1 %, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом симвастатина, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими нежелательными явлениями, возникавшими у
- 0,5-0,9 % пациентов, были астения и головная боль.
- Имелись редкие сообщения о развитии миопатии (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- В клиническом исследовании (HPS), в котором 20536 пациентов принимали симвастатин (n=10269) в дозе 40 мг в сутки или плацебо (n=10267) в течение в среднем 5 лет, характер нежелательных явлений был сходным в группах симвастатина и плацебо. Частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных явлений была также сопоставима в двух группах (4,8 % в группе симвастатина и 5,1 % в группе плацебо). Частота развития миопатии у пациентов, получавших симвастатин, была менее 0,1 %. Повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), подтвержденное при повторном исследовании) наблюдалось у
- 0,21 % пациентов группы симвастатина и у 0,09 % пациентов группы плацебо.
- Есть сообщения о возможности развития следующих нежелательных явлений (редкие: ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редкие: < 0,01 %; частота не установлена: невозможно оценить частоту на основании доступных данных):
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- редкие - анемия.
- Нарушения со стороны иммунной системы:
- Редко развивался синдром гиперчувствительности, который проявлялся анафилаксией ангионевротическим отеком, волчаночноподобным синдромом, ревматической полимиалгией, дерматомиозитом, васкулитом, тромбоцитопенией, эозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артритом, артралгиями, крапивницей, фоточувствительностью, лихорадкой, «приливами» крови к коже лица, одышкой и общей слабостью.
- Были получены очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (аутоиммунной миопатии), обусловленной приемом статинов. Иммуноопосредованная миопатия характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенной активностью креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статином. На биопсии мышц видна некротизирующая миопатия без значительного воспаления. Улучшение наблюдается при терапии иммунодепрессивными препаратами (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Также были получены редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, различные нарушения памяти - забывчивость, снижение памяти, амнезия, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы при приеме всех статинов. Сообщения в целом были классифицированы как несерьезные, с различной длительностью до появления симптомов (от 1 суток до нескольких лет) и временем их разрешения (медиана 3 недели). Симптомы были обратимыми и проходили после отмены терапии статином.
- Нарушения со стороны нервной системы:
- редкие - головокружение, периферическая нейропатия, парестезия;
- очень редкие - бессонница;
- частота не установлена - депрессия.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- частота не установлена - интерстициальное заболевание легких.
- Желудочно - кишечные нарушения:
- редкие - диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит/желтуха;
- очень редкие - фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
- Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- редкие - кожная сыпь, кожный зуд, алопеция.
- Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
- редкие - миалгия, судороги мышц, рабдомиолиз;
- частота не установлена - тендинопатии, возможно с разрывом сухожилий.
- Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
- частота не установлена - эректильная дисфункция.
- Лабораторные и инструментальные данные
- Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности КФК (см. раздел «Особые указания»).
- Сообщалось о повышении концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин.
- Следующие нежелательные явления сообщались при применении некоторых статинов:
- нарушения сна, включая кошмарные сновидения;
- сексуальная дисфункция, гинекомастия.
- Дети и подростки (10-17 лет)
- В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей симвастатин, был сопоставим с профилем безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей плацебо (см. раздел «Особые указания» Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет).
Фармакотерапевтическая группа
- гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Противопоказанные комбинации лекарственных средств
- Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами:
- Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4
- Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3А4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3А4.
- Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, телапревира, нефазодона, препаратов, содержащих кобицистат) и симвастатина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Гемфиброзил, циклоспорин или даназол (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Другие лекарственные средства
- Другие фибраты
- Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Противопоказания») и другими фибратами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при монотерапии каждым препаратом (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Амиодарон
- Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клиническом исследовании частота развития миопатии у пациентов, принимавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» Миопатия/Рабдомио-лиз).
- Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
- Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Ломитапид
- Риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дронедарон)
- При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4 и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз). При одновременном применении симвастатина и умеренных ингибиторов CYP3A4 может потребоваться снижение дозы симвастатина.
- Ранолазин (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4)
- При одновременном применении ранолазина и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз). При одновременном применении симвастатина и ранолазина может потребоваться снижение дозы симвастатина.
- Ингибиторы транспортного белка OATP1B1
- Гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка OATP1B1. Одновременное применение ингибиторов транспортного белка OATP1B1 и симвастатина может привести к увеличению плазменной концентрации гидроксикислоты симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Фузидовая кислота
- При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP)
- Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к повышению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и ингибиторов BCRP может потребоваться коррекция дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Никотиновая кислота (не менее 1 г в сутки)
- При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сутки) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Колхицин
- При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.
- Непрямые антикоагулянты (производные кумарина)
- Симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений данного показателя. Как только достигается стабильный показатель МНО, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.
- Другие виды взаимодействия
- Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 13 % при оценке по значению AUC) и не имеет клинического значения. Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
Фармакодинамика
- Фармакологические свойства
- Симвастатин представляет собой гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.
- Фармакодинамика
- После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей формы β-гидроксикислоты симвастатина, являющейся основным метаболитом и обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А)-редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина.
- Клинические исследования показали эффективность симвастатина в отношении снижения общего холестерина в плазме крови (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, или смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентрация холестерина является фактором риска, и назначения одной диеты недостаточно.
- Заметный терапевтический эффект наблюдается в течение 2-х недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - в течение 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина концентрация холестерина возвращается к исходному значению, наблюдавшемуся до начала лечения.
- Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием симвастатина в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохранить выработку биологически необходимого количества мевалоната.
- Поскольку ранним этапом биосинтеза холестерина является конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, считается, что применение симвастатина не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА быстро метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.
- Хотя холестерин является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызывал повышения литогенности желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью.
- Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоафинного ЛПНП-рецептора.
- Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и активацией ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ХС ЛПНП. При терапии симвастатином также существенно снижается концентрация аполипопротеина В (апо В). Поскольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу апо В, а в других липопротеинах обнаружены малые количества апо В, можно предположить, что симвастатин не только вызывает потерю холестерина в частицах ЛПНП, но и снижает концентрацию циркулирующих частиц ЛПНП. Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений соотношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.
- В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) воздействие терапии симвастатином на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС). Симвастатин снижал риск общей смертности, смертности от ИБС и частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда. Симвастатин также снижал риск необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика). У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений был снижен. Более того, симвастатин значительно снижал риск возникновения фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).
- В 5-летнем исследовании защиты сердца (HPS) эффективность терапии симвастатином была продемонстрирована у 20536 пациентов с или без гиперлипидемии, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с сопутствующим сахарным диабетом, инсультом в анамнезе и другими сосудистыми заболеваниями.
- В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании симвастатин в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижал общую смертность, риск смерти, связанной с ИБС, риск возникновения основных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС), необходимость хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации. Симвастатин снижал риск развития инсульта, а также риск госпитализации по поводу стенокардии. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижалсяу пациентов с или без ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или цереброваскулярной патологией. У пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений, в т.ч. необходимость проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей, а также возникновения трофических язв.
- В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов с использованием количественной оценки коронарного кровотока, симвастатин (по данным коронарной ангиографии) замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.
- Анализ подгрупп из 2 исследований, в которые было включено 147 пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона), показал, что симвастатин в дозе от 20 до 80 мг/сут снижал концентрацию ТГ, ХС ЛПНП, холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) и повышает ХС ЛПВП.
- Анализ другой подгруппы из 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), симвастатин в дозе 80 мг в сутки снижал концентрацию ХС ЛПНП, включая липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а также концентрацию ХС ЛПОНП и ЛППП.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃
Лекарственная форма
- Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Фармакокинетика
- Всасывание
- Всасыванию подвергается около 85 % принятой внутрь дозы симвастатина.
- Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема препарата не влияет на фармакокинетический профиль симвастатина.
- Распределение
- После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.
- Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5 % от принятой внутрь дозы; 95 % от этого количества находится в связанном с белками плазмы состоянии.
- Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.
- Метаболизм
- Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется, превращаясь в β-гидроксикислоту симвастатина (L-654,969), сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются β-гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и
- 6'-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приеме внутрь симвастатина.
- Гидролиз симвастатина в основном происходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы). Максимальная концентрация (Сmax) симвастатина в плазме крови достигается через 1,3-2,4 часа после приема внутрь однократной дозы. В исследовании с применением 14С меченого симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (14С меченый симвастатин + 14С меченые метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10 % от максимального значения в течение 12 часов после приема внутрь однократной дозы. Несмотря на то, что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 до 80 мг в сутки, линейный характер профиля AUC (площадь под кривой «концентрация-время») активных метаболитов сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.
- Выведение
- При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью.
- В исследовании при приеме 100 мг симвастатина (5 капсул по 20 мг) 14С меченый симвастатин накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60 % принятой дозы меченого симвастатина определялось в каловых массах и около 13 % - в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина, выделившимися с желчью, так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0,5 % принятой дозы меченого симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14 % AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28 % - всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5, 10, 20, 60, 90 и
- 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме внутрь симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном приеме внутрь.
- В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
- В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3А4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4.
- Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изофермента CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. раздел «Противопоказания»).
- В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента CYP3А4 (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы (2 г) никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и β-гидроксикислоты и Сmax β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и симвастатином, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4 (см. раздел «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).
- Особые группы пациентов
- Полиморфизм гена SLCO1B1
- Носители аллели с.521Т˃С гена SLCO1B1 имеют более низкую активность транспортного белка ОАТР1В1. AUC основного активного метаболита, гидроксикислоты симвастатина, составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) С аллели и 221 % у гомозиготных носителей (СС), относительно пациентов с наиболее выраженным генотипом (ТТ). Частота встречаемости аллели С в европейской популяции равна 18 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 есть риск повышения экспозиции гидроксикислоты симвастатина, что может привести к увеличению риска рабдомиолиза (см. Особые указания).
Передозировка
- Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.
- Для лечения передозировки применяют общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.
Организация, уполномоченная на принятие претензий
- Вертекс АО
- Россия
- 199106, г. Санкт-Петербург, Васильевский остров, 24-линия, д. 27-а
