Эстролет 2,5 мг 30 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Производитель
Фармстандарт-УфаВИТА ОАО
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка
2,5 мг
В упаковке
30
Срок годности
Длительный срок
Все характеристики

Показания

Препарат Эстролет® показан для применения у взрослых с 18 лет при: • ранних стадиях инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепто-ры к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии; • ранних стадиях инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в каче-стве продленной адъювантной терапии; • распространенных гормонозависимых формах рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии); • распространенных формах рака молочной железы при развитии рецидива или про-грессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами; • гормонозависимом HER-2 негативного рака молочной железы у женщин в постмено-паузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Все показания

Характеристики

Производитель
Фармстандарт-УфаВИТА ОАО
Срок годности
Длительный срок
Страна производитель
Россия
Действующее вещество
Летрозол
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка
2,5 мг
В упаковке
30

Инструкция

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска дозы ее необходимость принять как можно раньше, если время приема следующей дозы практически наступило, забытую дозу следует пропустить и последую-щие дозы препарата следует принимать в стандартное время. Недопустим прием двойной дозы препарата, т.к. превышение суточной дозы 2,5 мг приводит к усилению системных нежелательных реакций летрозола.

Рекомендуемая доза препарата Эстролет® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, дли-тельно.

В качестве адъювантной и продленной адъювантной терапии лечение следует продол-жать в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания (не дольше 5 лет).

У пациенток с метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

В неоадъювантном (предоперационном) периоде лечение препаратом Эстролет® следует продолжать в течение 4 – 8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При отсутствии адекватного ответа опухоли лечение препаратом следует прекратить с последующим хирургическим лечением или рассмотреть вопрос о другом виде лечения.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата Эстролет® не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Эстролет® не требуется (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Данных о применении летрозола у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата Эстролет® у таких пациенток следует проводить под тщательным контролем врача.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы пре-парата Эстролет® не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креати-нина <10 мл/мин недостаточно.

Развернуть

Показания

Препарат Эстролет® показан для применения у взрослых с 18 лет при:

• ранних стадиях инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепто-ры к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;

• ранних стадиях инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в каче-стве продленной адъювантной терапии;

• распространенных гормонозависимых формах рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);

• распространенных формах рака молочной железы при развитии рецидива или про-грессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами;

• гормонозависимом HER-2 негативного рака молочной железы у женщин в постмено-паузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Развернуть

Состав

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: летрозол – 2,5 мг

Вспомогательные вещества: алюмометасиликат магния – 10 мг, кроскармеллоза натрия – 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный – 3,0 мг, магния стеарат – 0,5 мг;

лактоза/кросповидон/повидон – 81,0 мг, в пересчете на компоненты: лактозы моногидрат – 75,3 мг, кросповидон – 2,84 мг, повидон К30 – 2,84 мг.

Пленочная оболочка желтого цвета: (спирт поливиниловый – 40,0 %, тальк – 14,8 %, макрогол 3350 – 20,2 %, титана диоксид – 21,65 %, краситель железа оксид желтый – 3,35 %).

Развернуть

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препа-рата;

• гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу;

• беременность, период грудного вскармливания;

• возраст до 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эстролет® у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Развернуть

Особые указания

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Эстролет® у таких пациенток следует тща-тельно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по клас-сификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полу-выведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории.

Влияние на костную ткань

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. раздел «Побочное действие»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата Эстролет®.

Тендинит и разрыв сухожилий

Могут возникнуть тендинит и разрывы сухожилий (см. раздел «Побочное действие»). Тщательное наблюдение за пациентами и соответствующее лечение (например, иммоби-лизация) должны быть предприняты для пораженного сухожилия.

Гормональный статус

У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом Эстролет® следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ гормонов и/или эстрадиола. При-менение препарата возможно только у пациенток с подтвержденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом.

Лекарственное взаимодействие

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Эстролет® с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими лекарственными средствами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие ле-трозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 0,012 ммоль (23 мг) натрия на 2,5 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

Развернуть

Упаковка и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг - 30 штук вместе с инструкцией по применению в упаковке.

Развернуть

Побочные действия

Резюме данных по безопасности

В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость летрозола, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным ра-ком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном.

Нежелательные реакции (НР) отмечены примерно у одной трети пациенток, получавших летрозол при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неоадъювант-ной терапии, примерно у 81 % пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе пациенток, получавших летрозол, так и в группе пациенток, получавших тамоксифен), 87 – 88 % пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и при-мерно у 80 % пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъ-ювантную терапию (HP отмечены как в группе пациенток, получавших летрозол, так и в группе пациенток, получавших плацебо, с медианой продолжительности терапии 60 ме-сяцев). В целом зарегистрированные HP носили слабо или умеренно выраженный харак-тер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов.

Наиболее часто встречающимися HP в клинических исследованиях были: приступооб-разные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие HP могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавле-ния синтеза эстрогенов (например, приступообразные ощущения жара («приливы»), ало-пеция, влагалищное кровотечение).

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основ-ным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена в соответ-ствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000 и <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: боль в области опухоли*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: гиперхолестеринемия.

Часто: снижение аппетита, повышение аппетита.

Психические нарушения

Часто: депрессия.

Нечасто: тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушение со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, вертиго.

Нечасто: сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дисгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения.

Нечасто: тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выяв-ленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии; стенокардию, требующую хи-рургического вмешательства; инфаркт миокарда; ишемию миокарда).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: приступообразные ощущения жара («приливы»).

Часто: повышение артериального давления.

Нечасто: тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен).

Редко: эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, кашель.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе.

Нечасто: стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желту-ха.

Очень редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: гипергидроз.

Часто: алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулез-ную, псориатическую и везикулярную сыпь).

Нечасто: кожный зуд, крапивница.

Частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпи-дермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экс-судативная эритема).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто: артралгия.

Часто: миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине.

Нечасто: тендинит, включая теносиновит.

Редко: разрыв сухожилия.

Частота неизвестна: синдром «щелкающего» пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: вагинальное кровотечение.

Нечасто: выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных желе-зах.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания).

Часто: периферические отеки, боль в грудной клетке.

Нечасто: генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: увеличение массы тела.

Нечасто: уменьшение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Часто: падение (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных реакций, таких как головокружение и вертиго).

*-нежелательные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны сердца

Дополнительно к вышеперечисленным НР при адъювантной терапии летрозолом и та-моксифеном соответственно отмечены следующие НР (медиана продолжительности те-рапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,1 % и 1,0 %), острая сердечная недостаточность (1,1 % и 0,6 %), повышение артериального давления (5,6 % и 5,7 %), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1 % и 1,9 %).

При продленной адъювантной терапии летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапи-ей плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НР: стенокардия, тре-бующая хирургического вмешательства (0,8 % и 0,6 %); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4 % и 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % и 0,7 %); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9 % и 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статисти-чески значимой разницей (1,5 % и 0,8 %).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с паци-ентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4 % и 5,8 % соответственно или остеопороза 12,2 % и 6,4 % соответственно.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Развернуть

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевые гормональные препараты и антагонисты гормонов; антагонисты гормонов и родственные соединения; ингибиторы ароматазы

Развернуть

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные средства, воздействующие на данные изофер-менты. Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, т.к. насыщение данного фермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении летрозола в стандартной клинической ситуации.

Лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворот-ке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми явля-ются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 – метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приме-нении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные средства, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изоферментов CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты на основе травы зверобоя продырявленного) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг/сутки приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38 %. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения HP летрозола при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен.

Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых ле-карственных средств

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и умеренно изофер-мент CYP2С19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо со-блюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимуществен-но от изоферментов CYP2С19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2А6 с узким терапевтическим индексом неизвестны.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифиче-ским ингибитором изоферментов CYP2С19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2С9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применя-емый у пациенток, получающих летрозол) клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Развернуть

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Некоторые нежелательные реакции летрозола, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов де-ятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомотор-ных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транс-портными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных реак-ций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Развернуть

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Применение препарата Эстролет в период беременности противопоказано.

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в пе-рименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информиро-вать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постмено-паузального гормонального статуса.

Фармакологическим следствием применения летрозола является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуциро-вать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления бе-ременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток.

Применение препарата Эстролет® в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения летрозола в пе-риод грудного вскармливания.

Развернуть

Фармакодинамика

Механизм действия

Элиминация эстроген-стимулирующих эффектов является основным фактором для до-стижения опухолевого ответа в случае, когда рост опухолевых тканей зависит от присут-ствия эстрогенов. В постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под влиянием фермента ароматазы, под воздействием которого происходит превращение андрогенов, синтезируемых надпочечниками, в первую очередь, андростендиона и тестостерона, в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Таким образом, подавление синтеза эстрогена в перифери-ческих тканях и в ткани злокачественных новообразований может достигаться путем ин-гибирования фермента ароматазы.

Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы, оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибируя ароматазу путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов во всех тканях.

Фармакодинамика

У здоровых женщин в постменопаузе при однократном приеме летрозола однократно в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг отмечено уменьшение концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75 – 78 % и 78 % от исходного уровня соответственно. Максималь-ный эффект отмечается через 48 – 72 часа.

У пациентов с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневный прием летрозола в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75 – 95 % от исходного уровня. При применении летрозола в дозе 0,5 мг и выше показатели концентрации эстрона и эст-рона сульфата остаются ниже определяемого порога при использовании большинства ме-тодов определения. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

Летрозол высокоспецифично подавляет активность ароматазы. Не отмечалось нарушения выработки стероидных гормонов надпочечников. При применении летрозола у пациен-ток в постменопаузе в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг не отмечено клинически значимых из-менений концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и аденокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови или ак-тивности ренина в плазме крови. Тест с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявил нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

После однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не отмечалось изменения концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона). Также не отмечено изменения концентрации ан-дростендиона в плазме крови у пациенток, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1 – 5 мг, что свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приво-дит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови, изменений функции щито-видной железы (изменений концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4)), изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов.

Развернуть

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Развернуть

Лекарственная форма

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Развернуть

Фармакокинетика

Абсорбция

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, средняя био-доступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость всасыва-ния. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Тmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л – при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови – время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимуще-ственно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на неизмененное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределе-ния в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг.

Биотрансформация

Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 c образованием фармакологически неактивного кар-бинолового метаболита (CLm= 2,1 л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола. Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2±7,6 % радиоактивности обнаружено в моче и 3,8±0,9 % в фекалиях. Как минимум 75 % радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9 % – на до-лю двух неустановленных метаболитов и около 6 % – на долю неизмененного вещества.

Элиминация

Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 – 4 дней. Равно-весная концентрация достигается в течение 2 – 6 недель ежедневного приема летрозола в суточной дозе 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежеднев-ном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, т.к. концентрация в плазме крови в равновесном со-стоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5 – 2 раза превышает таковую после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг). Поскольку кон-центрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг).

После однократного приема летрозола внутрь в дозе 30 мг наблюдалось незначительное дозопропорциональное увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значение AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несораз-мерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме летрозола в дозе 5 мг данное явление было более выраженным. Несоразмерное превыше-ние дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов мета-болического клиренса. Равновесные показатели достигались через 1 – 2 месяца после приема в различных дозах.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследованиях у добровольцев женского пола в постменопаузе c нарушениями функ-ции почек различной степени тяжести (суточный клиренс креатинина 9 – 116 мл/мин) по-сле однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фарма-кокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказан-ного не требуется коррекции дозы летрозола у пациенток с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина >10 мл/мин).

Данные о применении летрозола у пациенток с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушениями функции печени

В схожем исследовании у пациенток с нарушениями функции печени различной степени тяжести и у добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC на 37 % превышали дан-ный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зареги-стрированных у участников без нарушений функции печени. В исследовании у пациен-ток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и периода полувыведения (Т1/2) на 95 % и 187 %, соответственно, относительно здоровых добровольцев. Таким обра-зом, при нарушениях функции печени тяжелой степени тяжести у пациенток с раком мо-лочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учиты-вая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5 – 10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушений функции печени тяжелой степени тя-жести не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории.

По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушений функции почек (расчетный клиренс креатинина 20 – 50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола.

Развернуть

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специ-фические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

Развернуть