- Механизм действия
- Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
- Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.
- Отсроченная рвота была связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (распределенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, нетупитант подавляет позыв к рвоте посредством вещества Р.
- Нетупитант пересекает гематоэнцефалический барьер с рецепторами NK1 в количестве 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в стриатуме в 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта.
- Клиническая эффективность и безопасность
- Пероральный прием Акинзео в комбинации с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных в двух отдельных основных исследованиях.
- Исследование высокоэметогенной химиотерапии
- В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов, эффективность и безопасность однократной дозы перорального препарата Акинзео сравнили с однократной
- дозой палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии с цисплатином (средняя доза 75 мг/м2). Эффективность Акинзео оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон 0,5 мг.
- Схема приема Акинзео и палоносетрона 0,5 мг при эметогенной химиотерапии отражен в Таблице 1.
- Таблица 1: Схема приема пероральных препаратов при эметогенной химиотерапии
- Схема приема День 1 День 2-4
- Акинзео Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг)
- Дексаметазон 12 мг Дексаметазон 8 мг 1 раз в сутки
- Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг
- Дексаметазон 20 мг Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки
- Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте, без необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов исследования показан в Таблице 2.
- Таблица 2: Соотношение пациентов, получающих курс химиотерапии с цисплатином (группы и фазы)
- Акинзео N=135
- % Палоносетрон 0,5 мг N=136
- % р-значение
- Начальный пункт оценки эффективности
- Полный ответ Полная фаза
- 89,6
- 76,5 0,004
- Вторичный пункт оценки эффективности
- Полный ответ Острая фаза Отсроченная фаза
- 98,5
- 90,4
- 89,7
- 80,1
- 0,007
- 0,018
- Отсутвие рвоты Острая фаза Отсроченная Полная
- 98,5
- 91,9
- 91,1
- 89,7
- 80,1
- 76,5
- 0,007
- 0,006
- 0,001
- Отсутствие тошноты Острая фаза Отсроченная
- Полная
- 98,5
- 90,4
- 89,6
- 93,4
- 80,9
- 79,4
- 0,050
- 0,004
- 0,021
- Примечание:
- Острая фаза: 0 - 24 часа после терапии цисплатином Отсроченная фаза: 25 -120 часов после терапии цисплатином Полная: 1-120 часов после терапии цисплатином
- Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных
- В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом, активно- контролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы препарата Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения твердых злокачественных опухолей. Во время проведения исследоввания антрациклино-циклофосфамидная терапия была признана умеренноэметогенной. В последних исследованиях она считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона.
- Таблица 3: Схема приема пероральных препаратов при умеренноэметогенной терапии
- Схема приема День 1 День 2-3
- Акинзео Акинзео (нетупитант 300 мг
- + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг Отсутствие терапии
- Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг
- Дексаметазон 20 мг Отсутствие терапии
- После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (Акинзео n=725; палоносетрон n=725). Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили первый цикл, и 1286 (84,4 %) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9 %) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0
- %) или эпирубицин (32,0 %).
- Основным критерием эффективности был процент ПО в отложенной фазе, 25-120 часов после начала применения химиотерапии. Результаты данного исследования показаны в Таблице 4.
- Таблица 4: Соотношение пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида по группам лечения и фазам, цикл 1.
- Акинзео Палоносетрон, 0,5 мг р-значение *
- N=724 N=725
- % %
- Основной критерий оценки
- эффективности
- Полный ответ
- Отложенная фаза† 76,9 69,5 0,001
- Основные вторичные критерии оценки
- Полный ответ
- Острая фаза‡ 88,4 85,0 0,047
- Фаза в целом§ 74,3 66,6 0,001
- Отсутствие рвоты
- Острая фаза 90,9 87,3 0,025
- Отложенная фаза 81,8 75,6 0,004
- Фаза в целом 79,8 72,1 <0,001
- Отсутствие значительной
- Острая фаза 87,3 87,9 N.S.
- Отложенная фаза 76,9 71,3 0,014
- Фаза в целом 74,6 69,1 0,020
- * р-значение, по критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратификацированного по возрастным категориям и области.
- ‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- † Отложенная фаза: от 25 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- § Фаза в целом: от 0 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании, максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали прием препарата в каждом из циклов.
- Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Соотношение пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3 % выше (р-значение = 0,005) в группе Акинзео (78,5 %), чем в группе палоносетрона (72,1 %).
- Мультицикловое исследование безопасности на пациентах, получающих высоко- эметогенную химиотерапию или умеренноэметогенную химиотерапию.
- В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, перенесших начальные и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения Акинзео (n =
- 309) или апрепитанта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.