- Ципрофлоксацин представляет собой синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.
- Механизм действия. Ципрофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.
- Механизмы резистентности. Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и ДНК-гиразы и развивается медленно посредством многоступенчатых мутаций.
- Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости, однако множественные мутации, в основном, приводят к развитию клинически значимой резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестной резистентности к препаратам хинолонового ряда.
- Резистентность к ципрофлоксацину, как и ко многим другим антибиотикам, может формироваться в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это часто происходит в случае Pseudomonas aeruginosa) и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах геном Qnr. Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, обычно чувствительны к ципрофлоксацину.
- Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.
- Тестирование чувствительности in vitro. Воспроизводимые критерии тестирования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже. Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина.
- Микроорганизм Чувствительный (мг/л) Резистентный (мг/л)
- Enterobacteriaceae ≤0,5 >1
- Pseudomonas spp. ≤0,5 >1
- Acinetobacter spp. ≤1 >1
- Staphylococcus1 spp. ≤1 >1
- Streptococcus pneumoniae2 ≤0,125 >2
- Haemophilus influenzae и
- Moraxella catarrhalis3 ≤0,5 >0,5
- Neisseria gonorrhoeae ≤0,03 >0,06
- Neisseria meningitidis ≤0,03 >0,06
- Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов4 ≤0,5 >1
- 1. Staphylococcus spp. - пограничные значения для ципрослоксацина связаны с высокодозной терапией.
- 2. Streptococcus pneumoniae - дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и относится к категории микроорганизмов с "промежуточной" чувствительностью.
- 3. Штаммы со значением МИК, превышающим пороговые значения "чувствительные" или "умеренно-чувствительные", очевидно, встречаются очень редко, так как до настоящего времени сообщений о них не было. Тесты по идентификации и чувствительности к антибиотикам при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референтной лаборатории. До тех пор. пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp. - возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина - 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н influenzae, нет.
- 4. Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
- Данные института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны [мм]) с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина, представлены в таблице ниже.
- Институт клинических и лабораторных стандартов. Пограничные значении МИК (мг/л) и тестирования с использованием диск-диффузионного метода (мм).
- Микроорганизм Чувствитель¬ный Промежуточный Резистентный
- Enterobacteriaceae <1а 2а >4а
- >21б 16-20б <15б
- Pseudomonas aeruginosa <1а 2а >4а
- и другие бактерии, не относящи¬еся к семейству Enterobacteriaceae >216 16-20б <15б
- Staphylococcus spp. 4a
- >21б 16-20б <15б
- Enterococcus spp. 4a
- >21б 16-20б <15б
- Haemophilus spp. <1B - -
- >21r - -
- Neisseria gonorrhoeae <0,06д 0,12-0,5Д >1д
- >41д 28-40д <27д
- Neisseria meningitidis <0,03e 0,06e >0,12е
- >35ж 33-34ж <32ж
- Bacillus anthracis, Yersinia pestis <0,25a - ->
- Francisella tularensis <0,5 - -
- а. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Mueller-Hinton (САМНВ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре (35 ± 2) °C в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis; 20-24 ч для Acinetobacter spp.; 24 ч для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).
- б. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Mueller-Hinton, который инкубируют с доступом воздуха при температуре (35 ± 2) °C в течение 16-18 ч.
- в. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности с Haemophilus influenzae и Haemophilusparainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре (35 ± 2) °C в течение 20- 24 ч.
- г. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5 % СО2 при температуре (35 ± 2) °C в течение 16-18 ч.
- д. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1 % установленной ростовой добавки при температуре (36 ± 1) °C (не превышающей 37 °C) в 5 % СО2 в течение 20-24 ч.
- е. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Mueller-Hinton (САМНВ) с добавление 5 % крови овец, который инкубируют в 5 % СО2 при (35 ± 2) °C в течение 20-24 ч.
- ж. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Mueller- Hinton (САМНВ) с добавлением определенной 2 % ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при (35 ± 2) °C в течение 48 ч.
- In vitro чувствительность к ципрофлоксацину. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна. - необходимо проконсультироваться со специалистом.
- In vitro была продемонстрирована высокая активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:
- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.
- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp., Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilius influenzae, Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis.
- Анаэробные микроорганизмы: Mobiluncus spp.
- Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
- Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionib acterium acnes.
- Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллинорезистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enteroccus faecium, Listeria monocytogenes Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococus spp., Propionibacteriurn acnes).