Флуконазол 150 мг 1 шт. капсулы

Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Производитель
Фармпроект АО
Форма выпуска
капсулы
Дозировка
150 мг
В упаковке
1
Срок годности
Длительный срок
Все характеристики

Доступные варианты

47.99₽

Показания

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: - криптококкового менингита; - кокцидиоидомикоза; - инвазивного кандидоза; - слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кан-дидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза; - хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недо-статочно; - вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима; - кандидозного баланита, когда местная терапия не применима; - дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не прием-лемо; - дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дер-матофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных, когда показано системное лечение. Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых: - рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; - рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицирован-ных пациентов с высоким риском рецидива; - для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год); - для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейро-пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или па-циенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток). Флуконазол показан для лечения детей. Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального канди-доза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профи-лактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной систе-мой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предот-вращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Характеристики

Производитель
Фармпроект АО
Срок годности
Длительный срок
Страна производитель
Россия
Специальные свойства
Беречь от детей
Действующее вещество
Флуконазол
Форма выпуска
капсулы
Дозировка
150 мг
В упаковке
1
Вид товара
Лекарственные средства

Инструкция

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных ис-следований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствую-щим образом, когда результаты этих исследований станут известными. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфек-ции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофа-рингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профи-лактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зави-сит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом ме-нингите лечение обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Для профи-лактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг/сут. Длительность терапии определяют индивиду-ально, может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес ? при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес ? при споротрихозе и 3-17 мес ? при гистоплазмозе.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных ин-фекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая ре-комендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицатель-ного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение слизистого кандидоза

При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, после-дующая доза: 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, боль-ным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительно-сти лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной си-стемы можно использовать более длительные периоды терапии.

При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг/сут до 28 дней ле-чения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды тера-пии.

При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением им-мунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациен-тов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кан-дидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня ? всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю. Поддержи-вающую дозу можно применять вплоть до 6 мес.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следу-ет продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированно-го ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лече-ния длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

Лечение дерматомикозов

При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, пахо-вую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.

При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.

Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуе-мая доза флуконазола составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализован-ной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол применяют за не-сколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клиниче-ского и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна пре-вышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концен-трации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом реко-мендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у кото-рых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате ци-тотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуциро¬ванной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью ? см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препа-рата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие ле-карственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обыч-ной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) до-зу препарата корректируют, как указано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует перво-начально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависи-мости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы

> 50 100 %

? 50 (без диализа) 50 %

Регулярный диализ 100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуе-мой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препара-та.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Показания

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

- криптококкового менингита;

- кокцидиоидомикоза;

- инвазивного кандидоза;

- слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кан-дидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;

- хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недо-статочно;

- вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;

- кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;

- дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не прием-лемо;

- дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дер-матофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных, когда показано системное лечение.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

- рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;

- рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицирован-ных пациентов с высоким риском рецидива;

- для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год);

- для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейро-пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или па-циенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей.

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального канди-доза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профи-лактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной систе-мой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предот-вращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Состав

Одна капсула 150 мг содержит:

Действующее вещество: флуконазол 150 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 129 мг, крахмал ку-курузный 15 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3 мг, магния стеарат 3 мг.

Состав капсулы № 0: желатин до 100 %, титана диоксид [Е171] 1,3333 %, краси-тель хинолиновый желтый [Е104] 0,9197 %, краситель солнечный закат желтый [Е110] 0,0044 %.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флукона-зола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метабо-лизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин, амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- детский возраст до 3-х лет.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием потенци-ально гепатотоксичных лекарственных средств, потенциально проаритмогенные со-стояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, пациенты с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, бе-ременность, алкоголизм.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего I триместра получали тера-пию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искрив-ление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожден-ных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потен-циально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазмен-ным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не реко-мендуется.

Особые указания

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии.

Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменения-ми печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длитель-ности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при примене-нии многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуко-назолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивны-ми/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Аллергические реакции чаще встречаются у пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и другими механиз-мами. Однако следует принять во внимание возможность возникновения головокру-жения и судорог.

Упаковка и форма выпуска

Капсулы 150 мг - 1 шт с инструкцией по применению в уп

Побочные действия

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их воз-никновения: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неиз-вестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали сле-дую-щие побочные реакции:

Нарушения со стороны нервной системы: часто- головная боль; нечасто- голово-кружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко- тремор.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто- боль в животе, рвота*, тошнота; нечасто- диарея, метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки поло-сти рта, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто- повышение концен-трации сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто- гепатит*, гепато-целлюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение, наруше-ние функции печени*, повышение концентрации билирубина; редко- гепатотоксич-ность, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто- сыпь, кожный зуд, кра-пивница; нечасто- алопеция*; редко- эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генера-лизованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*: нечасто- лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения; редко- анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы*: редко- анафилаксия (включая ангио-невротический отек, отек лица).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы*: нечасто- увеличение интер-вала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Нарушения со стороны обмена веществ*: редко- повышение концентрации холесте-рина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: редко- миалгия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко- вертиго.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потли-вость. У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указа-ния»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установ-лены.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение, судороги.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиа-лиз в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

Фармакотерапевтическая группа

противогрибковое средство

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метабо-лизм феназона (Антипирина) при одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противо-показано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны неже-лательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плаз-менных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличение интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает зна-чительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах ме-нее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным кон-тролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими пре-паратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может со-провождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентра-ций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приво-дить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинени-ем интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахиси-столической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциаль-но приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интерва-ла QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновремен-ное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одно-временном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флу-коназолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сни-жению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цито-хро-ма Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концен-трации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, сле-дует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препа-ратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эф-фект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изо-фермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуко-назолом и через неделю после начала. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмече-ны следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при си-стемной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутриче-репной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной А. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флу-коназол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровоте-чения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, полу-чающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать про-тромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного при-менения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокине-тического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, при-чем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его при-менении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепина-ми пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесо-образности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном прие-ме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама при-близительно на 50 %, Cmax ? на 25-50 % и Т1/2 ? на 25-50 % благодаря угнетению ме-таболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сыворо-точную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбама-зепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифеди-пин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изофермен-том CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальцие-вых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концен-трации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновре-менном при-менении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Дан-ная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с од-новременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения свя-заны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удли-няет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном примене-нии с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (та-кими как аторвастатин и симвастатин), или изоферментом CYP2D6 (такими как флува-статин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходи-мости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациен-тов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контроли-ровать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концен-трации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на разви-тие миопатии и рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангио-тензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Мо-жет понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmax и AUC флурбипро-фена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmax и AUC фарма-кологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соот-ветственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофе-ном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %, соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличи-вать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежела-тельных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флукона-зола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 %, соот-ветственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 %, соответственно. Таким образом, многократ-ное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эф-фективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровож-даться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необ-ходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с це-лью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечни-ков у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазо-лом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличен-ному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпо-чечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновре-менно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmax ? на 55 %, клиренс сак-винавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночно-го метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может по-надобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствую-щей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабе-том можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогли-кемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необхо-димости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приво-дит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирова-ния метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3А4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени по-вышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимо-сти, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпо-лагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одно-временном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и по-сле терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увели-чение AUC зидовудина (20 %).

При применении ВИЧ-инфицированным пациентам зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с ин-тервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное повышение AUC зидовудина (74 %) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, полу-чающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффек-тов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одно-временное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновремен-ном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказы-вают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном примене-нии с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изо-фермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изоферментами CYP2С19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуко-на-зола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного при-ема флуконазола не известны.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковис-цидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличе-ние экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксилметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно получающим умеренные ингибиторы CYP3A, та-кие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол проявил активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении боль-шинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococ-cus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорга-низмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибко-вых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппорту-нистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кан-дидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая ин-фекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутриче-репные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или кон-центрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стеро-идов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоро-вых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ла-ностерил 14-?-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбина-ция этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоиз-менению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из гриб-ковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый ге-нами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связываю-щей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентно-сти грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых мини-мальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм ре-зистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингиби-рую-щему воздействию флуконазола.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Лекарственная форма

капсулы твердые желатиновые непрозрачные желтого цвета № 0. Содержимое капсул ? порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном вве-дении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концен-трация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmax) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения (Т1/2) составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к четвертому или пятому дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). Мак-симальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 ч.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко второму дню. Объ-ем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазо-ла в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных гриб-ковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составля-ют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концен-трации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое.

При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней со-ставляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится в основном почками: примерно 80 % введенной дозы обнаружи-вается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю - при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Возраст Доза Период

полувыве-дения (час) Площадь под кривой

«концентрация-время» (AUC) (мкг•ч/мл)

9 мес - 13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7

9 мес - 13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5

Средний возраст

7 лет Многократно - внутрь 3 мг/кг 15,5 41,6

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний Т1/2 - 46,2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого воз-раста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmax.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неиз-менном виде (0-24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у по-жилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.