- Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средств, для ко-торых характерна высокая связь с белками плазмы. Клинически значимого взаимодей-ствия с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в том числе бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружено. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему (ЦНС), поскольку комбинации венлафаксина со всеми такими препара-тами не изучены.
- Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)
- Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Вен-лафаксин должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный инги-битор МАО линезолид (противомикробное ЛС) и метиленовый синий (внутривенная ле-карственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с вен-лафаксином.
- Серотонинергические средства
- Следует с осторожностью относиться к одновременному применению лекарственных средств, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (суматриптан, золмитриптан и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина (СИОЗС) и ИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические ан-тидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги декстрометорфан, трама-дол и др.), а также избытка источников триптофана ввиду усиления потенциального рис-ка возникновения серотонинового синдрома.
- Алкоголь
- Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь. Алкоголь уси-ливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.
- Литий
- Препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафакси-на.
- Диазепам
- Не обнаружено влияния перорально назначенного диазепама на фармакокинетику вен-лафаксина и ОДВ, и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторных и психометрических эффектов, вызванных диазепамом.
- Циметидин
- Одновременное назначение циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метабо-лизма при «первом прохождении» венлафаксина. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и макси-мальная концентрация (Cmax) данного препарата увеличились на 60%. Однако, подобного воздействия не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафакси-на и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то корректировки дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имею-щейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна корректировка дозы венлафаксина.
- Галоперидол
- В исследовании, где венлафаксин назначался в стадии равновесной концентрации при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом площадь под фармакокинетической кривой (AUC) возросла на 70%, а Cmax возросла на 88%, при этом период полувыведения галоперидола (T 1/2) не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.
- Имипрамин
- Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Од-нако AUC, Cmax и Cmin десипрамина (активного метаболита имипрамина) возросли при-близительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 часов или 75 мг на 12 ча-сов) концентрация 2-гидроксидесипрамина, но клиническое значение данного факта не известно.
- Метопролол
- При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осто-рожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация ме-топролола в плазме крови увеличивается примерно на 30-40%, без изменения концентра-ции его активного метаболита α гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.
- Рисперидон
- При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC риспе-ридона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином.
- Клозапин
- В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявля-лось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возник-новения судорог.
- Индинавир
- При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижает-ся на 28%, а Cmax уменьшается на 36%). У венлафаксина изменения фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.
- Кетоконазол
- Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный ме-таболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, Cmax венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения Cmax ОДВ возросли на 14% и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ уве-личились на 23% и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно.
- Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВП, препа-раты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты)
- Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановке кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приёмом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотони-на, и частотой кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Эта взаи-мосвязь усиливается, если одновременно применяются нестероидные противовоспали-тельные препараты (НПВП), препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты. Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и ИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, кото-рым назначен варфарин, должны находится под тщательным контролем протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином.
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне изученного мета-болизма с изоферментами цитохрома P450
- Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй являет-ся менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует про-дукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклиниче-ские исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафак-син является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента лекарственными средствами (см. выше пример с имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, так как сум-марная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами. Следует проявлять осторожность при одновре-менном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксе-тин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин мо-жет потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В со-четании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется со-блюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы, и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется.
- К тому же венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпрозолам, кофеин, карбамазепин, диа-зепам, толбутамид, терфенадин значимого взаимодействия не наблюдается.
- Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать та-кие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир.
- Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факто-рами и пищей
- На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при элек-тросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсут-ствует.
- Значимого влияния разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например: твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует бóльшей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серото-нинергические эффекты венлафаксина.
- Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме Венлафаксина одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (травой или разного рода препаратами из него), такое сочетание не рекомендуется.
- Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, прини-мающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Различить вен-лафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специа-лизированной антидопинговой лаборатории.
- По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при до-клиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).