Акинзео 300 мг+0,5 мг 1 шт. капсулы
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
- Оригинальный препарат
- Производитель
- Форма выпуска
капсулы
- Дозировка
300 мг + 0,5 мг
- В упаковке
1
- Срок годности
- Длительный срок
- Все характеристики
Показания
- профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина;
- профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.
Характеристики
- Производитель
- Срок годности
- Длительный срок
- Страна производитель
Россия
- Специальные свойства
Беречь от детей
- Действующее вещество
- Форма выпуска
- Дозировка
- В упаковке
- Вид товара
Инструкция
Способ применения и дозы
- Для перорального применения. Капсулу необходимо проглатывать целиком независимо от приема пищи.
- Взрослые
- Одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии. Рекумендуемая пероральная доза дексаметазона должна быть снижена на 50 % при одновременном применении с Акинзео (см. исследования режима применения в разделе
- «Клиническая эффективность и безопасность»). Пациенты пожилого возраста
- Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
- Пациенты старше 75 лет должны принимать препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.
- Дети
- Эффективность и безопасность применения препарата Акинзео у детей не установлена.
- Пациенты с нарушением функции почек
- Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется.
- Почечная экскреция для нетупитанта незначительна. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются. Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28
- %. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе, данные по эффективности и безопасности Акинзео у таких пациентов недоступны. Поэтому применение Акинзео таким пациентам не рекомендуется.
- Пациенты с нарушением функции печени
- Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточнотью от легкой до умеренной степени не требуется (значение согласно классификации Чайлд-Пью 5-8). Существуют ограниченные данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (значение согласно классификации Чайлд-Пью ?9). Так как использование препарата для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, Акинзео таким пациентам следует использовать с осторожностью.
Показания
- - профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина;
- - профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.
Состав
- 1 капсула содержит:
- таблетки нетупитанта 100 мг (3 шт.),
- мягкая желатиновая капсула палоносетрона 0,5 мг (1 шт.).
- Состав на 1 таблетку нетупитанта:
- Действующее вещество: нетупитант 100 мг
- Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (pH 101) 20,5 мг, сахарозы лауриловый эфир 10,0 мг, повидон К-30 7,0 мг, вода очищенная, кроскармеллоза натрия 3,0 мг, кремния диоксид (коллоидный) 3,0 мг, натрия стеарилфумарат 1,0 мг, магния стеарат 0,5 мг.
- Состав на 1 мягкую желатиновую капсулу палоносетрона:
- Действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид 0,56 мг (в пересчете на палоносетрон 0,50 мг)
- Вспомогательные вещества (содержимое): глицеролмонокаприлокапрат (тип I) 62,20 мг, глицерол 3,37 мг, полиглицерилолеат 0,87 мг, вода очищенная 2,93 мг, бутилгидроксианизол (BHA) 0,07 мг.
- Оболочка капсулы: желатин (тип 195) 34,10 мг; сорбитол, специальная смесь 23,60 мг; титана диоксид 0,18 мг.
- Состав желатиновой оболочки капсулы:
- корпус: желатин - 56,4480 мг, титана диоксид - 1,1520 мг;
- крышечка: желатин 36,9664 мг, титана диоксид 0,1280 мг, краситель железа оксид желтый 0,7826 мг, краситель железа оксид красный 0,5230 мг.
- Состав чернил 10A1 черных: краситель железа оксид черный, пропиленгликоль.
Противопоказания
- • Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
- • Детский возраст до 18 лет.
- • Беременность.
- С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
- Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT (см. раздел «Особые указания»).
- ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
- Планирование беременности
- Женщинам, планирующим беременность, перед началом приема препарата рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 месяца после окончания терапии Акинзео.
- Беременность
- Палоносетрон
- Данных о влиянии палоносетрона на беременных нет. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.
- Нетупитант
- Данных о влиянии нетупитанта на беременных нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.
- Таким образом, применение препарата Акинзео во время беременности противопоказано.
- Период грудного вскармливания
- Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко палоносетрон или нетупитант. Не исключен риск для новорожденного.
- Не следует применять препарат Акинзео в период грудного вскармливания.
- После окончания терапии препаратом Акинзео рекомендуется еще в течение 1 месяца воздерживаться от кормления грудью.
Особые указания
- Запор
- Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения в кишечнике, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема.
- Сообщалось о случаях запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоностерона, 0,75 мг.
- Серотониновый синдром
- Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-HT3 антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.
- Синдром удлиненного интервала QT
- Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые принимали нетупитант перорально по 200 или 600 мг, в сочетании с палоносетроном, 0,5 мг или 1,5 мг, соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ: наивысшая точечная оценка плацебо и базовая линия, корректирующая интервал QTс составила 7,0 мс (односторонний верхний 95% доверительный предел 8,8 мс), наблюдаемая через 16 часов после приема сверхтерапевтических доз (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхний 95% доверительный предел точечной оценки плацебо и базовой линии скорректировали QTcI в
- пределах 10 мс на всех временных точках в течение 2 дней после введения исследуемого препарата.
- Однако, поскольку Акинзео содержит антагонист рецептора 5-HT3, следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личной или семейной историей удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата.
- Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.
- Следует проявлять осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограниченны.
- Настоящий препарат должен использоваться с осторожностью для пациентов, принимающих перорально одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 и с узким терапевтическим диапазоном, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.
- Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для CYP3A4 Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.
- Вспомогательные вещества
- Акинзео содержит сорбитол и сахарозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо- изомальтазным дефицитом не следует принимать данный лекарственный препарат.
- Препарат может содержать следы соевого лецитина. Таким образом, пациенты с гиперчувствительностью к арахису или сое должны тщательно следить за признаками аллергической реакции.
- ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ
- Акинзео имеет умеренное влияние на сопособность управления автомобилем и механизмами. Но так как препарат может вызывать головокружение, сонливость, усталость, пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и от работ с механизмами при появлении таких симптомов.
Упаковка и форма выпуска
- Капсулы, 300 мг + 0,5 мг.
- По 1 капсуле в блистер из алюминиевой фольги.
- По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Побочные действия
- Краткие данные о профиле безопасности
- Среди побочных реакций, связанных с приемом препарата Акинзео, чаще всего сообщалось о головной боли (3,6 %), запор (3,0%) и усталость (1,2%). Ни один из этих случаев не является серьезным.
- Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц
- Профиль безопасности препарата Акинзео оценивали у 1169 онкобольных, получающих по крйней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении Акинзео, чем при приеме палоносетрона 0, 5 мг. Данные приведены Таблице 5 по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA.
- Побочные реакции по частоте определяются как:
- очень часто (? 1/10), часто (от ? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100), редко (от ? 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000), неизвестно (объем доступных данных не дают возможности оценить).
- Таблица 5: Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата Акинзео
- Класс систем органов Часто Нечасто Редко
- Инфекции и инвазии Цистит
- Нарушения со стороны крови и
- лимфатической системы Нейтропения Лейкопения
- Лейкоцитоз Лейкоцитоз
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Гипокалиемия
- Нарушения психики Бессоница Острый психоз
- Смена настроения
- Нарушение сна
- Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Тошнота Гипестезия
- Нарушения со стороны органов чувств Головокружение Конъюнктивит
- Размытое зрение
- Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Атриовентрикулярная блокада первой степени Аритмия
- Кардиомиопатия Атриовентрикулярная блокада второй степени
- Нарушение проводимости сердца Блокада ножки пучка Гиса
- Недостаточность митрального клапана
- Ишемия миокарда
- Желудочковая экстрасистолия
- Со стороны органов кроветворения Гипертензия Гипотензия
- Нарушения со стороны дыхательной системы Икота
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Запор Боль в животе Дисфагия
- Диарея Обложенный язык
- Диспепсия
- Метеоризм
- Тошнота
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция
- Крапивница
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине
- Общие нарушения Усталость Астения Жар
- Боль в груди
- Изменение вкусоощущения
- Случаи из исследований Повышения уровня печеночных трансаминаз Повышение уровня билирубина в крови
- Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови
- Повышение уровня креатинина в крови Снижение сегмента ST в ЭКГ
- Удлиненный интервал QT в ЭКГ Отклонение ST-T в ЭКГ сегмента
- Повышение тропонина уровня
- Описание отдельных побочных реакций
- Частых побочных реакций по отношению к нетупитанту, новому компоненту комбинированного препарата, не наблюдалось, так как их частота схожа с частотой побочных реакций на палоносетрон. Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона, однако, это не относится к самому препарату Акинзео. Все эти реакции были редкими.
- Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона внутривенно.
Фармакотерапевтическая группа
- противорвотное средство - серотониновых рецепторов антагонист
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- При одновременном применении Акинзео и других ингибиторов CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении Акинзео с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Акинзео может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4. У человека нетупитант выводится в основном через печень, при участии CYP3A4 с предельной почечной экскрецией. Нетупитант является субстратом и
- умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.
- Палоносетрон выводится из организма, как через почки, так и метаболически, причем посредством CYP энзимов, главным образом CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4 и CYP1А2 изоэнзимов.
- Основываясь на исследованиях in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоэнзим цитохрома P450 в клинически релевантных концентрациях.
- Нетупитант и палоносетрон при пероральном приеме:
- Клинически значимых случаев взаимодействия в фармакокинетике не наблюдалось.
- Субстраты CYP3A4:
- Дексаметазон
- Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 - 20 мг, день 2-4 - 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона - AUC0-24(день 1), AUC24- 36(день 2), AUC84-108 и AUC84-? (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
- Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50 % при одновременном пероральном применении с Акинзео.
- Другие лекарственные препараты, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид):
- Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 % и 21 %, соответсвенно, при одновременном применении с Акинзео. С циклофосфамидами такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.
- Оральные контрацептивы:
- Акинзео при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказал существенного влияния на AUC последнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрела AUC левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с Акинзео не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.
- Эритромицин и мидазолам
- Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался
- неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с Акинзео. Серотониновые лекарственные препараты (СИ-ОЗС и СИ-ОЗС-Н)
- Были сообщения о серотниновом синдроме после одновременного приема 5-HT3 антагонистов и других серотониновых лекарственных средств (включая СИ-ОЗС и СИ- ОЗС-Н).
- Другие лекарственные препараты, влияющие на фармакокинетику Акинзео
- Нетупитант преимущественно выводится при участии CYP3A4, поэтому одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).
- Эффект кетоканозола и рифампицина
- Одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4 - кетоконазола с Акинзео увеличило AUC нетупитната в 1,8 раз и Сmax в 1,3 раза по сравнению с приемом только Акинзео. Совместное применение с кетоконазолом не влияет на фармакокинетику палоносетрона.
- Следовательно, к совместному приему сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) с Акинзео® следует отнестись с осторожностью, а совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать.
- Другие лекарственные препараты
- Взаимодействие Акинзео с препаратами, котрые являются субстратами переносчика P- гликопротеина, маловероятно. Нетупитант не является субстратом переносчика P- гликопротеина. При введении нетупитанта в день 8 в 12-дневном режиме приема дигоксина, изменений в фармакокинетике дигоксина не наблюдалось.
- Ингибирование белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP) и глюкоронидации изофермента UGT2B7 нетупитантом, является маловероятным.
- Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с пероральными субстратами этого фермента (напр. зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).
- Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует эффлюкс переносчика белка рака молочной железы (BCRP). Клинические данные не представлены.
- Данные in vitro показыват, что нетупитант является ингибитором Р-гликопротеина. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказал влияния на концентрацию дигоксина, субстрат Р-гликопротеина, однако увеличил среднюю максимальную концентрацию в 1,09 раза [90 % CI 0,9 - 1,31]. Не исключено, что этот эффект мог иметь большее клиническое значение у онкобольных с нарушением функции почек. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.
Фармакодинамика
- Механизм действия
- Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
- Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.
- Отсроченная рвота была связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (распределенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, нетупитант подавляет позыв к рвоте посредством вещества Р.
- Нетупитант пересекает гематоэнцефалический барьер с рецепторами NK1 в количестве 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в стриатуме в 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта.
- Клиническая эффективность и безопасность
- Пероральный прием Акинзео в комбинации с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных в двух отдельных основных исследованиях.
- Исследование высокоэметогенной химиотерапии
- В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов, эффективность и безопасность однократной дозы перорального препарата Акинзео сравнили с однократной
- дозой палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии с цисплатином (средняя доза 75 мг/м2). Эффективность Акинзео оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон 0,5 мг.
- Схема приема Акинзео и палоносетрона 0,5 мг при эметогенной химиотерапии отражен в Таблице 1.
- Таблица 1: Схема приема пероральных препаратов при эметогенной химиотерапии
- Схема приема День 1 День 2-4
- Акинзео Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг)
- Дексаметазон 12 мг Дексаметазон 8 мг 1 раз в сутки
- Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг
- Дексаметазон 20 мг Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки
- Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте, без необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов исследования показан в Таблице 2.
- Таблица 2: Соотношение пациентов, получающих курс химиотерапии с цисплатином (группы и фазы)
- Акинзео N=135
- % Палоносетрон 0,5 мг N=136
- % р-значение
- Начальный пункт оценки эффективности
- Полный ответ Полная фаза
- 89,6
- 76,5 0,004
- Вторичный пункт оценки эффективности
- Полный ответ Острая фаза Отсроченная фаза
- 98,5
- 90,4
- 89,7
- 80,1
- 0,007
- 0,018
- Отсутвие рвоты Острая фаза Отсроченная Полная
- 98,5
- 91,9
- 91,1
- 89,7
- 80,1
- 76,5
- 0,007
- 0,006
- 0,001
- Отсутствие тошноты Острая фаза Отсроченная
- Полная
- 98,5
- 90,4
- 89,6
- 93,4
- 80,9
- 79,4
- 0,050
- 0,004
- 0,021
- Примечание:
- Острая фаза: 0 - 24 часа после терапии цисплатином Отсроченная фаза: 25 -120 часов после терапии цисплатином Полная: 1-120 часов после терапии цисплатином
- Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных
- В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом, активно- контролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы препарата Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения твердых злокачественных опухолей. Во время проведения исследоввания антрациклино-циклофосфамидная терапия была признана умеренноэметогенной. В последних исследованиях она считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона.
- Таблица 3: Схема приема пероральных препаратов при умеренноэметогенной терапии
- Схема приема День 1 День 2-3
- Акинзео Акинзео (нетупитант 300 мг
- + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг Отсутствие терапии
- Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг
- Дексаметазон 20 мг Отсутствие терапии
- После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (Акинзео n=725; палоносетрон n=725). Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили первый цикл, и 1286 (84,4 %) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9 %) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0
- %) или эпирубицин (32,0 %).
- Основным критерием эффективности был процент ПО в отложенной фазе, 25-120 часов после начала применения химиотерапии. Результаты данного исследования показаны в Таблице 4.
- Таблица 4: Соотношение пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида по группам лечения и фазам, цикл 1.
- Акинзео Палоносетрон, 0,5 мг р-значение *
- N=724 N=725
- % %
- Основной критерий оценки
- эффективности
- Полный ответ
- Отложенная фаза† 76,9 69,5 0,001
- Основные вторичные критерии оценки
- Полный ответ
- Острая фаза‡ 88,4 85,0 0,047
- Фаза в целом§ 74,3 66,6 0,001
- Отсутствие рвоты
- Острая фаза 90,9 87,3 0,025
- Отложенная фаза 81,8 75,6 0,004
- Фаза в целом 79,8 72,1 <0,001
- Отсутствие значительной
- Острая фаза 87,3 87,9 N.S.
- Отложенная фаза 76,9 71,3 0,014
- Фаза в целом 74,6 69,1 0,020
- * р-значение, по критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратификацированного по возрастным категориям и области.
- ‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- † Отложенная фаза: от 25 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- § Фаза в целом: от 0 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании, максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали прием препарата в каждом из циклов.
- Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Соотношение пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3 % выше (р-значение = 0,005) в группе Акинзео (78,5 %), чем в группе палоносетрона (72,1 %).
- Мультицикловое исследование безопасности на пациентах, получающих высоко- эметогенную химиотерапию или умеренноэметогенную химиотерапию.
- В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, перенесших начальные и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения Акинзео (n =
- 309) или апрепитанта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃
Лекарственная форма
- Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом белого цвета и крышечкой коричневого цвета, непрозрачные, с надписью черными чернилами «НЕ1» на корпусе.
- Содержимое капсулы:
- - три круглые плоские таблетки почти белого цвета с едва заметной мраморностью, допускаются вкрапления коричневатого и сероватого цвета, с фаской с двух сторон;
- - мягкая сферическая капсула светло-желтого цвета, непрозрачная, со швом, содержащая прозрачный раствор светло-желтого цвета.
Фармакокинетика
- Всасывание Нетупитант
- Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, внутривенно) биодоступность у человека составляет более 60 %.
- В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Cmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Cmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг.
- У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 5,25 часа, AUC составляла 15032 ± 6858 х.нг/мл.
- В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1,31-кратное увеличение Cmax, и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения.
- AUC0-? и Cmax нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров.
- Палоносетрон
- При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97 %. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение максимальной концентрации палоносетрона (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-?) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
- У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) и время максимальной концентрации (Tmax) составило 5,1 ± 1,7 часа. У пациентов женского пола (n = 18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя Cmax на 26 % выше, чем у пациентов мужского пола (n = 18).
- У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Cmax составляет 0,93 ± 0,34 нг / мл и Tmax - 5,1 ± 5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.
- Пища с высоким содержанием жира не влияла на Cmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона.
- Распределение
- Нетупитант
- При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов М1 и М3 с белком плазмы человека >99 % при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.
- Палоносетрон
- Палоносетрон имеет объем распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.
- Метаболизм
- Нетупитант
- Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Cmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, M2 и M3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC М1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты М1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был натболее активным, а М2 наименее активным.
- Палоносетрон
- Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-S-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1 % от 5-НТ3 активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не
- выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.
- Выведение
- Нетупитант
- При приеме однократной дозы Акинзео, нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путем, со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; в общей сложности 3,95 % и 70,7 % от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно.
- Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14C] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 ч после введения. Конечный период полувыведения завершается на 29-30 день после приема нетупитанта.
- Палоносетрон
- При однократном пероральном приеме дозы [14C]-палоносетрона 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85 % до 93 % от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5 % до 8 % выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче
- составляет примерно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0,5 мг, период полувыведения в конечной фазе (t1/2) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных - t1/2 составлял 48 ± 19 часов. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее ± стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг.
- Фармакокинетика у особых групп пациентов Нарушение функции печени
- Нетупитант
- Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с легкой (п = 8), умеренной (п = 8), и тяжелой (п = 2) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печеночной недостаточностью и у
- здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Cmax, AUC 0-t и AUC 0-?) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11%, 28% и 19% выше при легкой и на 70 %, 88 % и 143 % выше при печеночной недостаточности средней степени, соответственно. Таким образом, корректировка дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью ?9).
- Палоносетрон
- Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как период полувыведения в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.
- Нарушение функции почек
- Нетупитант
- Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME, менее 5 % от всех материалов, связанных с нетупитантом, выводились из организма с мочой, и менее 1 % дозы нетупитанта выводилось в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, ФК исследование популяции не показало корреляцию между ФК параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.
- Палоносетрон
- Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры ФK палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона введенного внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжелой степени по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. В ФK исследовании популяции, пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона.
- Таким образом, Акинзео можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.
- Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.
Передозировка
- Специальной информации о передозировке препаратом Акинзео при терапии нет.
- В клинических исследованиях использовали нетупитант до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения.
- В случае передозировки прием препарата следует прекратить, за пациентом необходимо наблюдать и применять стандартное поддерживающее лечение.
- Из-за противорвотной активности нетупитанта и палонсетрона, рвота, вызванная лекарственными средствами, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако, ввиду высокого объема распределения нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.
Организация, уполномоченная на принятие претензий
- Берлин-Хеми/А Менарини ООО
- Россия
- Российская Федерация, 123112 Москва, Пресненская набережная, 10