Кселода в Сольцах

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит

Хоффманн-ля Рош Инк/Ф.Хоффманн-ля Рош Лтд

СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ США/Швейцария

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "XELODA" на одной стороне и "150" - на другой

10 - блистеры (6) - пачки картонные

капецитабин 150 мг Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (3 мПа.с), магния стеарат. Состав оболочки: опадрай розовый 03A14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)).

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Лечение препаратом Кселода® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода®. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС. В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ. Проявлением кожной токсичности препарата Кселода® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1 степени до 3 степени. Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности.

У больных, принимавших препарат Кселода® одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода® увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину МНО - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода® и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2С9, не проводилось. При одновременном применении требуется осторожность.

Всасывание После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения Cmax составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл соответственно. Распределение Связывание капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ с белками плазмы (главным образом, с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%. Метаболизм Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). AUC 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение T1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер. Капецитабини и его метаболиты выводятся главным образом с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика в особых клинических случаях Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда; — монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним; — адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; — терапия метастатического колоректального рака; — терапия первой линии распространенного рака желудка.

— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, как и для других фторпиримидинов; — одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина); — почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин); — беременность; — период лактации (грудного вскармливания); — наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии; — повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата; — повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе; — детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести, печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы

тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто – дегидратация, снижение аппетита. Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), повышенная сонливость. Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто – запор, боли в эпигастрии, диспепсия. Дерматологические реакции: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода®. Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - гипербилирубинемия. Прочие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – лихорадка, слабость, астения. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949).