- Всасывание.
- Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95 - 99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Стах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Смах и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
- Распределение
- Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
- Метаболизм
- Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов Р-окисления. In vitroорто- и парагидроксилированныеметаболиты оказывают ингибирующеедействие на ГМГ-КоА-редуктазу,
- сопоставимое с таковым аторвастатина.Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действияактивных циркулирующих метаболитов.Результаты исследований in vitro дают основание предположить, что изоферментCYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этогофакта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови м приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие е другими лекарственными препаратами»).
- Выведение
- Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ- КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
- Особые группы пациентов
- Пожилые пациенты
- Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов но сравнению с общей популяцией не выявлено.
- Дети
- В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС- ЛПНП и ХС
- Недостаточность функции почек
- Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
- Недостаточность функции печени
- Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд- Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
- Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
- Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
- Препарат, дозировка Аторвастатин
- Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmах&
- Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ^8,7 ^ 10,7
- Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ 9,4 ^ 8,6
- Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ^ 7,88 ^ 10,6
- Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ 2,30 ^ 2,66
- Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавнр 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 5,9 ^ 4,7
- Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 3,9 ^ 4,3
- Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ^ 4,4 ^ 5,4
- Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 3,4 ^ 2,25
- Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ^ 3,3 ^ 20 %
- Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 2,53 ^ 2,84
- Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней^ 2,3 ^ 4,04
- Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ^ 0,74 ^ 2,2 I
- Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ^0,37 ^0,16
- Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ^0,51 0
- Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ^0,33 ^ 0,38
- Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ^ 0,15 v0,12
- Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель v0,001 v0,11
- Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 28 недель Не установлено v 0,26**
- Маалокс ТС* 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней v0,33 v 0,34
- Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 днейv0,41 v0,01
- Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)` 40 мг однократно ^ 0,30 ^ 2,7
- Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)` 40 мг, однократно v 0,80 v0,40
- Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ 0,35 v менее 1%
- Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ 0,03 ^ 0,02
- & - коэффициент изменения [(1-В)/В], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;
- *- при значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Сmах (до 0,71 раз);
- ** - образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;
- ` - Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
- Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
- Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
- Аторвастатин Препараты, применяемые одновременно с аторвастатином, дозировка
- Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmах&
- 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин 600 мг, однократно ^ 0,03 v0,11
- 80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ^ 0,15 ^ 0,20
- 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев - норэтиндрон 1 мг - этинилэстрадиол 35 мкг ^ 0,28 ^0,19 ^0,23^0,30
- 10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней Не меняется Не меняется
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней v0,27 v0,18
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней Не меняется Не меняется
- & коэффициент изменения [(1-В)/В], где 1 = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в нормеАторвастатин® быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая - около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие "первого прохождения" через печень, преимущественно в месте действия.
- Аторвастатин® метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
- T1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.
- Связывание с белками плазмы составляет 98%.
- Аторвастатин® выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.