- Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких после ингаляции у здоровых добровольцев, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут , и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного клидиния, является очень низкой, менее чем 5%.
- Максимальная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута течение 7 дней при приеме дважды в день и, учитывая короткий период полувыведения, равновесная концентрация может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось.Ра
- Распределение
- Общее количество попадающего в легкие через ингалятор Бретарис Дженуэйр аклидиния бромида составило примерно 30 % отмеренной дозы.
- Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.
- Биотрансформация
- Лклидиния бромид бысто и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых дериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.
- Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.
- Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.
- спытания in vitro показали, что аклидииия бромид в терапевтической ,цозе или -его метаболиты нс подавляют или нс индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстернзы, ацетилхолипэстеразы и бутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидииия бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.
- Выведение
- Конечный период полувыведения аклидииия бромида составляет около 2-3 часов.
- После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивной меткой аклидииия бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой.
- До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с том.
- осле ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидииия бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде е мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидииия из плазмы крови.
- Лпнейность/нелинейность
- Акли дин ия бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.
- Фармакокннетичсское/фармакодинамическос соотношение
- Учитывая то, что аклидииия бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.
- Особые группы пациентов
- Пожилые пациенты
- Фармакокинетические свойства аклидииия бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40 - 59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы не требуется.
- Пациенты с нарушением функции печени
- У пациентов с нарушением функции печени испытания нс проводились. Так как аклидииия бромид метаболизируегся в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
- Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике обнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.