- Миелофиброз
- Наиболее часто встречаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были тромбоцитопения и анемия. Гематологические НЛР (любой степени тяжести по CTCAE*) включали анемию (83,8%), тромбоцитопению (80,5%) и нейтропению (20,8%), которые носили дозозависимый характер.
- Тремя наиболее частыми негематологическими НЛР были кровоподтёки (33,3%), другие кровотечения (включая носовое кровотечение, кровотечение после процедуры и гематурию (24,3%) и головокружение (21,9%).
- Тремя наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей были: увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ, 40,7%), аспартатаминотрансферазы (АСТ, 31,5%) и гипертриглициридемия (25,2%). Не отмечалось развитие гипертриглицеридемии степени 3-4, а также увеличения активности АСТ или АЛТ 4 степени тяжести (по CTCAE*).
- При оценке долгосрочных данных по безопасности препарата у пациентов с миелофиброзом, которые получали терапию руксолитинибом, кумулятивная частота нежелательных явлений (НЯ) увеличилась пропорционально увеличению периода наблюдения. В результате анализа обновленных данных, прекращение лечения в результате развития НЛР потребовалось у 30,0% пациентов.
- Истинная полицитемия
- Наиболее часто встречаемыми НЛР являлись: анемия (61.8%) и увеличение активности АЛТ (45.3%)
- Гематологические НЛР (любой степени тяжести по CTCAE) включали анемию (61,8%) и тромбоцитопению (25,0%). Анемия или тромбоцитопения 3 или 4 стадии зарегистрированы у 2,9% и 2,6% пациентов соответственно.
- Тремя наиболее часто встречающимися негематологическими НЛР были: увеличение массы тела (20,3%), головокружение (19,4%) и головная боль (17,9%).
- Тремя наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей (любой степени тяжести) были: увеличение активности АСТ (42,6%) и АЛТ (45,3%), гиперхолестеринемия (34,7%). Вышеперечисленные НЛР были 1 или 2 степени тяжести, с единичным отмеченным случаем увеличения активности АСТ до степени 4.
- С увеличением продолжительности воздействия препарата кумулятивная частота некоторых НЯ увеличилась, однако новых явлений зарегистрировано не было. При корректировке относительно времени воздействия препарата, частота НЯ была в целом сопоставима с данными, полученными на начальных стадиях клинических исследований.
- Прекращение лечения вследствие развития НЛР, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, потребовалось у 19,4% пациентов.
- НЛР, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований и из спонтанных сообщений и по данным литературных источников
- НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
- Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (? 1/10); часто (? 1/100, <1/10); нечасто (? 1/1000, <1/100); редко (? 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).
- В клинических исследованиях тяжесть НЛР оценивалась согласно классификации CTCAE.
- Таблица 8 Категории частоты нежелательных лекарственных реакций, отмеченных в исследованиях 3 фазы
- Нежелательная лекарственная реакция Категория частоты для пациентов с МФ Категория частоты для пациентов с ИП
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Инфекции мочевыводящих путейa,e Очень часто Очень часто
- Опоясывающий лишайa,e Очень часто Очень часто
- Пневмония Очень часто Часто
- Сепсис Часто Нечасто
- Туберкулез Нечасто Неизвестноf
- Реактивация вируса гепатита В Неизвестноf Нечасто
- Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системыb,e
- Анемияb
- Степень 4 по CTCAEd (<6,5 г/дл) Очень часто Нечасто
- Степень 3 по CTCAEd (<8,0 - 6,5 г/дл) Очень часто Часто
- Любая степень по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Тромбоцитопенияb
- Степень 4 по CTCAEd (<25 000/мм3) Часто Нечасто
- Степень 3 по CTCAEd (50 000 - 25 000/мм3) Очень часто Часто
- Любая степень по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Нейтропенияb
- Степень 4 по CTCAEd (<500/мм3) Часто Нечасто
- Степень 3 по CTCAEd (<1000 - 500/мм3) Часто Нечасто
- Любая степень по CTCAEd Очень часто Часто
- Панцитопенияb, c Часто Часто
- Кровотечение (любое кровотечение, в том числе внутричерепное кровоизлияние и кровотечение из ЖКТ, кровоподтёки и другие виды кровотечения) Очень часто Очень часто
- Кровоподтёки Очень часто Очень часто
- Желудочно-кишечное кровотечение Очень часто Часто
- Внутричерепное кровоизлияние Часто Нечасто
- Другое кровотечение (включая носовое кровотечение, постпроцедурное кровотечение и гематурия) Очень часто Очень часто
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Гиперхолестеринемияb
- любой степени по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Гипертриглицеридемияb
- любой степени по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Увеличение веса телаa Очень часто Очень часто
- Нарушения со стороны нервной системы
- Головокружениеa Очень часто Очень часто
- Головная больa Очень часто Очень часто
- Желудочно-кишечные нарушения
- Повышеннная активность липазы
- любой степени по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Запорa Очень часто Очень часто
- Метеоризмa Часто Часто
- Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
- Повышенная активность аланинаминотрансферазыb Часто Часто
- Степень 3 по CTCAEd (> 5х - 20хВГН)
- Любая степень по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Повышенная активность аспартатаминотрансферазыb
- Любая степень по CTCAEd Очень часто Очень часто
- Сосудистые нарушения
- Артериальная гипертензияa Очень часто Очень часто
- a. Частота основана на данных по нежелательным явлениям.
- - Испытуемый, у которого одна и та же нежелательная лекарственная реакция (НЛР) возникла несколько раз, учитывается в данной категории НЛР только 1 раз.
- - Приведены НЛР, отмеченные на фоне терапии или в течение 28 дней после последнего приема препарата.
- b. Частота основана на данных лабораторных исследований.
- - Пациент, у которого НЛР возникла несколько раз, учитывается в данной категории НЛР только 1 раз.
- - Приведены НЛР, отмеченные на фоне терапии или в течение 28 дней после последнего приема препарата.
- c. Панцитопения определяется как одновременное снижение концентрации гемоглобина <100 г/л, количества тромбоцитов <100х109/л и количества нейтрофилов <1,5х109/л (или низкий уровень лейкоцитов 2-й степени тяжести, если изменения в количестве нейтрофилов отсутствуют).
- d. Общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений (CTCAE) редакции 3.0; степень 1 - легкие симптомы; степень 2 - симптомы средней тяжести; степень 3 - тяжелые симптомы; степень 4 - симптомы представляют угрозу для жизни.
- e. Эти НЛР обсуждаются в тексте.
- f. НЛР, выявленные в пострегистрационном периоде
- Миелофиброз
- Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек, опоясывающий герпес, пневмония; нечасто - туберкулез.
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести (в том числе 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (<65 г/л)), тромбоцитопения всех степеней тяжести, нейтропения всех степеней тяжести, кровотечения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура, тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50 - 25х109/л); часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х109/л), нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5х109/л), 3-й степени тяжести (<1 - 0,5х109/л), панцитопения.
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия.
- Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор; часто - метеоризм.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности АСТ всех степеней тяжести; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
- При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.
- Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления.
- После отмены терапии у пациентов с МФ могут возвращаться симптомы МФ, такие как повышенная утомляемость, боль в костях, лихорадка, ночные поты, клинически выраженная спленомегалия и потеря веса. В клинических исследованиях у пациентов с МФ общий показатель симптомов МФ постепенно возвращался к исходному значению в течение 7 дней после отмены терапии.
- Истинная полицитемия
- Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто -опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей; часто - пневмония.
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести, тромбоцитопения всех степеней тяжести, кровоподтеки; часто - тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50 - 25х109/л), анемия 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), анемия всех степеней тяжести, нейтропения, панцитопения; нечасто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х109/л), нейтропения 4 и 3 степени тяжести.
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести), увеличение массы тела.
- Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль, диарея, запор; часто -тошнота, метеоризм.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности АСТ всех степеней тяжести; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.
- Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - астения, отек, в том числе периферические отеки.
- Описание отдельных НЛР
- Анемия
- В клиническом исследовании у пациентов с миелофиброзом медиана времени до развития первого эпизода анемии 2 степени тяжести или выше по классификации CTCAE составляла 1,5 месяца. Одному из пациентов потребовалось прекращение терапии по причине анемии.
- У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии, после чего постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получал ли пациент гемотрансфузии во время терапии.
- В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 59,4% пациентов с миелофиброзом, получавших терапию руксолитинибом, потребовалось проведение гемотрансфузий, в то время как в группе плацебо гемотрансфузии потребовались у 37,1% пациентов. В клиническом исследовании с активным контролем (оптимальная доступная терапия) частота гемотрансфузий в группе руксолитиниба составила 51,4%, в группе контроля данный показатель составил 38,4%.
- В клинических исследованиях анемия менее часто отмечалась у пациентов с истинной полицитемией (40,8%) по сравнению с пациентами с миелофиброзом (82,4%). У пациентов с истинной полицитемией частота случаев 3 и 4 степени тяжести по CTCAE составляла 1,1% по сравнению с 42,5% у пациентов с миелофиброзом.
- Тромбоцитопения
- В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения как правило, была обратима при снижении дозы или временном прекращении приема препарата. Среднее время для восстановления количества тромбоцитов выше 50х109/л составляло 14 дней. В клинических исследованиях трансфузии концентрата тромбоцитов потребовалась 4,5% пациентов, получавших руксолитиниб и 5,8% пациентов из группы контроля. Прекращение терапии руксолитинибом в связи с развитием тромбоцитопении отмечено у 0,7% и 0,9% пациентов из группы контроля. У пациентов с исходно низким количеством тромбоцитов (100х109/л - 200х109/л) вероятность развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести на фоне терапии руксолитинибом была приблизительно в 2 раза выше по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов >200х109/л (64,2% против 35,4%).
- В клинических исследованиях у пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (16,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести отмечалась реже у пациентов с истинной полицитемией (3,3%), чем у пациентов с миелофиброзом (11,6%).
- Нейтропения
- В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В ходе сравнительных клинических исследований пропуск дозы или снижение дозы руксолитиниба в связи с развитием нейтропении отмечено у 1% пациентов, у 0,3% пациентов терапия препаратом была прекращена. У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 3 пациентов (1,6%), при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4 степени тяжести.
- Кровотечения
- Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави®. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) - у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави®.
- Инфекции мочевыводящих путей
- В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0% у пациентов с миелофиброзом. У 1,0% пациентов зарегистрировано развитие уросепсиса, инфекционное поражение почек - у 1 пациента. В клинических исследованиях среди пациентов с истинной полицитемией был зарегистрирован один случай (0,5%) инфекции мочевыводящих путей 3 - 4 степени тяжести.
- Опоясывающий герпес
- Частота развития опоясывающего герпеса была сравнима среди пациентов с истинной полицитемией и миелофиброзом (4,3% и 4,0% соответственно). Среди пациентов с истинной полицитемией зарегистрирован один случай развития постгерпетической невралгии 3 и 4 степени тяжести.
- * - классификация степеней тяжести нежелательных явлений по классификации CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, стандартные терминологические критерии оценки нежелательных явлений)
- 1 - легкая степень
- 2 - средняя степень
- 3 - тяжелая степень
- 4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень
- Повышение активности липазы
- В рандомизированном периоде исследования у пациентов с истиной полицитемией ухудшение показателей липазы в группе руксолитиниба было более значительным, чем в контрольной группе, что определялось главным образом различиями в частотах повышения активности липазы степени 1 (18,2% против 8,1%). Частоты повышения активности липазы степени >2 в обеих исследуемых группах были сходными. В другом исследовании у пациентов с истиной полицитемией частоты повышения активности липазы в группе руксолитиниба и в контрольной группе были примерно одинаковыми (10,8% против 8%). В периодах длительного наблюдения исследований 3 фазы у пациентов с истиной полицитемией повышенная активность липазы степени 3 и степени 4 была отмечена у 7,4% и 0,9% пациентов соответственно. У пациентов с повышенной активностью липазы сопутствующих признаков и симптомов панкреатита не наблюдалось.
- В исследованиях 3 фазы у пациентов с миелофиброзом в группах руксолитиниба повышенная активность липазы была отмечена у 18,7% и 19,3% пациентов, а в контрольных группах - у 16,6% и 14,0% пациентов. У пациентов с повышенной активностью липазы сопутствующих признаков и симптомов панкреатита не наблюдалось.
- Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.