- Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1).
- Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; CHO) по технологии рекомбинантной ДНК.
- Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PlGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов.
- Механизм действия
- Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PlGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.
- Фармакодинамические эффекты
- Неоваскулярная («влажная») форма возрастной макулярной дегенерации («влажная» форма ВМД)
- «Влажная» форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.
- Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® при «влажной» форме ВМД оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа® (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах:
- 1) Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (Эйлеа® 2Q8);
- 2) Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 2Q4);
- 3) Эйлеа® 0,5 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 0,5Q4);
- 4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4).
- В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89 % пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, около 63 % (1139 из 1817) - в возрасте 75 лет или старше.
- На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.
- В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.
- В исследовании VIEW1 на 52-й неделе острота зрения поддерживалась у 95,1 % пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.
- В исследовании VIEW2 на 52-й неделе острота зрения поддерживалась у 95,6 % пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.
- В обоих исследованиях было показано, что Эйлеа® и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.
- Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в Таблице 1.
- Таблица 1: Оценка эффективности на 52-й и 96-й неделе; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2
- Оценка эффективности Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций
- (N=607) Ранибизумаб
- 0,5 мг каждые 4 недели
- (N=595)
- 52 неделя 96 неделя 52 неделя 96 неделя
- Среднее число инъекций 7,6 11,2 12,3 16,5
- Среднее число инъекций (недели 52-96) 4,2
- 4,7
- Доля пациентов с потерей < 15 букв с максимально корригированной остротой зрения (МКОЗ) по сравнению с исходным состоянием
- 95,33 % 92,42 % 94,42 % 91,60 %
- Среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ), измеренной по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием 8,40 7,62 8,74 7,89
- Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 %
- У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (по одной инъекции каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.
- Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й неделе, при этом 2-4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов - по крайней мере одна инъекция с интервалом лечения один месяц.
- В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.
- Безопасность и эффективность применения препарата Эйлеа® по схеме «лечить и увеличивать интервал» (с изменением интервала между инъекциями на 2 и 4 недели) при «влажной» форме ВМД оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании ALTAIR длительностью 96 недель у 247 пациентов из Японии, ранее не получавших терапию.
- В исследовании все пациенты получали по 1 инъекции препарата Эйлеа® 2 мг в течение трех последовательных месяцев, затем 1 инъекцию через 2 месяца. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы для получения препарата Эйлеа® по следующим схемам:
- 1) «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 2 недели;
- 2) «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 4 недели.
- Интервалы между инъекциями увеличивали или уменьшали на основании критериев оценки остроты зрения и/или анатомических показателей, установленных протоколом исследования. Максимальный интервал между инъекциями в обеих группах составлял 16 недель.
- Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) к 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв, и доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв к 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.
- На 52-й неделе улучшение зрения относительно исходного состояния составило в среднем +9,0 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +8,4 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели (разность средних значений изменения остроты зрения, выраженная в буквах и определенная методом наименьших квадратов (95% ДИ): -0,4 (-3,8; 3,0), ковариационный анализ). Доли пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв были сопоставимы в обеих группах (96,7% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 95,9% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели). Доля пациентов, у которых на 52-й неделе зрение улучшилось на 15 и более букв, составила 32,5% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 30,9% в группе с изменением интервалов на 4 недели. Доля пациентов, у которых интервал между инъекциями был увеличен до 12 недель или более, составила 42,3% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 49,6 % в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Кроме того, в группе с изменением интервала на 4 недели у 40,7% пациентов интервалы между инъекциями были увеличены до 16 недель. На последнем визите (до 52-й недели включительно) было установлено, что у 56,8% и 57,8% пациентов в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно, следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель и более.
- На 52-й неделе согласно данным оптической когерентной томографии (ОКТ) отмечалось среднее уменьшение ТЦЗС на -134,4 и -126,1 микрон у пациентов в группах с изменением интервалов между инъекциями на 2 и 4 недели соответственно; доли пациентов, у которых отсутствовала ретинальная жидкость на ОКТ, составили 68,3 % и 69,1 % соответственно.
- Уменьшение ТЦЗС сохранялось в обеих группах и на втором году исследования ALTAIR. Улучшение зрения относительно исходного состояния поддерживалось до момента финальной оценки на 96-й неделе и составило в среднем +7,6 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +6,1 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Доля пациентов с увеличенными интервалами между инъекциями до 12 недель или более составила 56,9 % и 60,2 % соответственно, а на последнем визите, предшествующем 96-й неделе, было установлено, что у 64,9 % и 61,2 % пациентов (в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно), следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель или более.
- На втором году лечения пациенты в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели получили в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За два года терапии пациенты получили в среднем 10,4 инъекции.
- Применение Эйлеа® согласно схеме, использованной в исследовании ALTAIR, показало сопоставимые результаты с исследованиями VIEW 1 и VIEW 2.
- Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений в исследовании ALTAIR был сопоставим с профилем безопасности, зарегистрированным в основных исследованиях VIEW 1 и VIEW 2.
- Эффективность и безопасность применения препарата Эйлеа® в режиме «лечить и увеличивать интервал», инициированном на первом году терапии (после 3 ежемесячных загрузочных инъекций и 1 инъекции через 2 месяца) в сравнении с таковым, инициированном после первого года лечения при «влажной» форме ВМД, оценивалось в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности и безопасности с активным контролем ARIES длительностью 104 недели у 269 пациентов, ранее не получавших терапию.
- В рамках данного исследования также была проанализирована доля пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций на основании решения исследователя. 62 пациента из 269 получали инъекции чаще, чем каждые 8 недель по крайней мере один раз в течение исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение в соответствии с клинической оценкой исследователя, но не чаще чем каждые 4 недели. Интервалы между инъекциями для этих пациентов в дальнейшем могли быть снова увеличены. Средний интервал между инъекциями после принятия решения о более частом введении препарата Эйлеа® для таких пациентов составил 6,1 недели.
- На 104-й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций Эйлеа® по крайней мере один раз в течение исследования, толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) оставалась выше по сравнению с общей когортой, но среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходным составило -160,4 микрон, что было аналогично показателям пациентов, получавших препарат с интервалом между инъекциями каждые 8 недель и реже.
- На 104-й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций по крайней мере один раз в течение исследования максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) была ниже по сравнению с пациентами, которым не требовалось увеличение интенсивности лечения. В данной подгруппе пациентов среднее изменение МКОЗ от исходного к концу исследования составило +2,3 ± 15,6 букв. Среди пациентов, получавших более частое лечение препаратом Эйлеа®, у 85,5% пациентов отмечалось сохранение зрения, то есть отсутствие снижения ОЗ на >15 букв; улучшение зрения на ≥15 букв отмечалось у 19,4% пациентов.
- Профиль безопасности у пациентов, у которых интервал между инъекциями препарата был короче, чем каждые 8 недель, был сопоставим с профилем безопасности в исследованиях VIEW 1 и VIEW 2.
- Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)
- При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.
- Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа® каждые 4 недели (217 пациентов) (группа Эйлеа® 2Q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели в течение 6 месяцев.
- В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52 % пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18 % (38 из 217) - в возрасте 75 лет или старше.
- После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.
- В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.
- Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа® в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.
- Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в Таблице 2 и на Рисунке 1.
- Таблица 2: Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й неделе.
- Оценка эффективности Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по сравнению с исходным состоянием Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1)
- COPERNICUS 24 недели Контроль (N=73) 12 % - 4,0 (18,0)
- Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=114) 56 % 17,3 (12,8)
- 52 недели Контроль2 (N=73) 30 % 3,8 (17,1)
- Эйлеа® 2 мг (N=114) 55 % 16,2 (17,4)
- 100 недель Контроль2,3 (N=73) 23,3 % 1,5 (17,7)
- Эйлеа® 3 2 мг (N=114) 49,1 % 13,0 (17,7)
- GALILEO 24 недели Контроль (N=68) 22 % 3,3 (14,1)
- Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=103) 60 % 18,0 (12,2)
- 52 недели Контроль (N=68) 32 % 3,8 (18,1)
- Эйлеа® 2 мг (N=103) 60 % 16,9 (14,8)
- 76 недель Контроль4 (N=68) 29,4 % 6,2 (17,7)
- Эйлеа® 4 2 мг (N=103) 57,3 % 13,7 (17,8)
- 1) СО: стандартное отклонение
- 2) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать Эйлеа® по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24 по 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.
- 3) В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.
- 4) В исследовании GALILEO с 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель.
- Рисунок 1: Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях COPERNICUS и GALILEO
- Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в том числе гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную коагуляцию (группа активного контроля).
- В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58 % пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23 % (21 из 91) - в возрасте 75 лет или старше.
- Начиная с 12-й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную коагуляцию, называемую «терапией спасения» с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель.
- В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе Эйлеа® превосходил показатель в группе активного контроля.
- В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа®. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.
- Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Эйлеа® (группа Активный контроль / Эйлеа® 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й недели по 52-ю неделю.
- Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в Таблице 3 и на Рисунке 2.
- Таблица 3: Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й неделе
- Оценка эффективности Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по сравнению с исходным состоянием Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1)
- 24 недели Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=91) 52,7 % 17,0 (11,9)
- Активный контроль (N=90) 26,7 % 6,9 (12,9)
- 52 недели Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель (N=91)2 57,1 % 17,1 (13,1)
- Активный контроль / Эйлеа® 2 мг (N=90)3 41,1 % 12,2 (11,9)
- 1) СО: стандартное отклонение
- 2) Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа® был увеличен до 8 недель в течение периода с 24-й по 48-ю неделю.
- 3) Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Эйлеа® - Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.
- Рисунок 2: Среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) от исходного состояния до недели 52 в исследовании VIBRANT
- У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа®, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): -457 микрон относительно -145 микрон, GALILEO (ОЦВС): -449 микрон относительно -169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): -280 микрон относительно -128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследовании COPERNICUS, до 76 недель в исследовании GALILEO и до 52 недель в исследовании VIBRANT.
- Диабетический макулярный отек (ДМО)
- Диабетический макулярный отек развивается вследствие диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
- Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у пациентов с диабетическим макулярным отеком оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем, VIVID-DME и VISTA-DME. Всего было рандомизировано 862 пациента, из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа®. В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:
- 1) Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций;
- 2) Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели;
- 3) лазерная коагуляция в макуле (активный контроль).
- В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47 % пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9 % (52 из 576) - в возрасте 75 лет или старше.
- Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет II типа.
- Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа® могли получать лазерную коагуляцию, а пациенты в контрольной группе - терапию препаратом Эйлеа®.
- В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Данный показатель в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели был статистически значимым и превосходил показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.
- Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в Таблице 4 и на Рисунке 3.
- Таблица 4: Оценка эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME
- Оценка эффективности Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по сравнению с исходным состоянием
- VIVID-DME 52 неделя Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель1 (N=135) 10,7 33 %
- Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=136) 10,5 32 %
- Активный контроль (лазер)
- (N=132) 1,2 9 %
- 100 неделя Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель1 (N=135) 9,4 31,1 %
- Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=136) 11,4 38,2 %
- Активный контроль (лазер)
- (N=132) 0,7 12,1 %
- VISTA-DME 52 неделя Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель1 (N=151) 10,7 31 %
- Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=154) 12,5 42 %
- Активный контроль (лазер)
- (N=154) 0,2 8 %
- 100 неделя Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель1 (N=151) 11,1 33,1 %
- Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=154) 11,5 38,3 %
- Активный контроль (лазер)
- (N=154) 0,9 13,0 %
- 1) После 5 первоначальных ежемесячных инъекций
- Рисунок 3: Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
- В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF терапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.
- Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции препарата Эйлеа® в оба глаза до 100-й недели; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции различных анти-VEGF препаратов в другой глаз.
- Показатели эффективности терапии в различных подгруппах (например, подгруппы пациентов, стратифицированных по возрасту, полу, расе, исходному уровню HbA1c, исходной остроте зрения, предшествующему назначению анти-VEGF терапии) были сопоставимы с показателями для общей популяции, как в отдельных исследованиях, так и в обобщенном анализе.
- Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS)). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й неделе было статистически значимо более выраженным в группе препарата Эйлеа® по сравнению с группой лазерной терапии: -192,4 микрон и 183,1 микрон в группе препарата Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и -66,2 микрон и -73,3 микрон в группе лазерной терапии, соответственно.
- В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии (ДР) на 2 и более уровня по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом. У 73,7% и 98,3% пациентов в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME соответственно, была произведена оценка тяжести течения ДР по шкале DRSS. К 52-й неделе исследования улучшение течения ДР на 2 и более уровня по шкале DRSS наблюдалось у 27,7% и 29,1% пациентов при терапии Эйлеа® каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и у 7,5% и 14,3% пациентов, получавших терапию лазером. На 100-й неделе исследований данный показатель составил 32,6% и 37,1% в группах Эйлеа® (проведение инъекций каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций) и 8,2% и 15,6% в контрольных группах.
- В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся гибкий режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменениях зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что сопоставимо с полученным количеством инъекций в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. Общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была также сравнима с эффективностью в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение зрения в среднем на 13,3 букв, у 42 % зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Оценка безопасности показала, что общая частота встречаемости офтальмологических и неофтальмологических нежелательных явлений (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС)) была сопоставима во всех группах лечения в каждом исследовании и между исследованиями.
- Эффективность препарата Эйлеа® 2 мг у пациентов с диабетическим макулярным отеком в трех различных режимах дозирования после предшествующего лечения в фиксированном режиме (5 ежемесячных загрузочных инъекций с последующим введением каждые 2 месяца) в течение минимум 1 года оценивалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании неменьшей эффективности с активным контролем VIOLET длительностью 100 недель.
- В исследовании сравнивалась эффективность режимов применения препарата Эйлеа® 2 мг «лечить и увеличивать интервал» (2T&E, минимальные интервалы между инъекциями составляли 8 недель и постепенно увеличивались в зависимости от клинических и анатомических исходов) и применения препарата Эйлеа® 2 мг, вводимого по необходимости (pro re nata) (2PRN, пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции по необходимости в зависимости от клинических и анатомических исходов), с режимом введения препарата Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего года терапии.
- Рекомендуемый шаг увеличения интервалов между инъекциями в исследовании составил 2 недели. В группе 2T&E решение об увеличении и уменьшении интервалов между инъекциями оставалось на усмотрение исследователя.
- Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) к 52-й неделе по сравнению с исходным. Данный показатель составил 0,5 ± 6,7 буквы в группе 2T&E и 1,7 ± 6,8 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ± 6,7 буквы в группе 2Q8, достигнув статистически неменьшей эффективности (p <0,0001 для обеих групп; NI в пределах 4 букв). Значения изменения МКОЗ на 100-й неделе по сравнению с исходным уровнем соответствовали результатам 52-й недели: -0,1 ± 9,1 букв в группе 2T&E и 1,8 ± 9,0 букв в группе 2PRN по сравнению с 0,1 ± 7,2 буквы в группе 2Q8.
- Среднее количество инъекций за 100 недель исследования составило 12,3, 10,0 и 11,5 для 2Q8, 2T&E и 2PRN, соответственно.
- На 52-й и 100-й неделе, то есть на втором и третьем году лечения, средние изменения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) были сопоставимы для режимов введения препарата «лечить и увеличивать интервал» (2T&E), режима введения препарата по необходимости (2PRN) и режима 2Q8, соответственно, -2,1, 2,2 и -18,8 микрон на 52-й неделе и 2,3,-13,9 и -15,5 микрон на 100-й неделе.
- Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений трех режимов дозирования был сопоставим с профилем безопасности, отмеченным в регистрационных исследованиях VIVID и VISTA.
- Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)
- Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии.
- Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у ранее не получавших лечение пациентов с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа® интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й недели. Начиная с 24-й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа®. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.
- Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа®. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36 % (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10 % (9 из 91) - в возрасте 75 лет или старше.
- Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа® по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.
- Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в Таблице 5 и на Рисунке 4.
- Таблица 5: Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR
- Оценка эффективности MYRROR
- 24 неделя 48 неделя
- Эйлеа® 2 мг
- (N=90) Имитация инъекции
- (N=31) Эйлеа® 2 мг (N=90) Имитация инъекции / Эйлеа® 2 мг (N=31)
- Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3)
- Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 %
- 1) СО: стандартное отклонение
- Рисунок 4: Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до 48-й недели в группах лечения в исследовании MYRROR
- В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (одна инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й неделе было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа® (-79 и -4 микрон для группы препарата Эйлеа® 2 мг и контрольной группы, соответственно) и сохранялось до 48-й недели. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.