- Резюме профиля безопасности
- Общая оценка профиля безопасности препарата Пикрэй основана на данных клинического исследования III фазы с участием у 571 пациентки с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее.
- Пациентки получали либо препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом (n = 284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n = 287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в дни 1 и 15 цикла 1, а затем в день 1 каждого 28-дневного цикла.
- Два пациента (0,7%) умерли на фоне применения препарата Пикрэй в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.
- Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациенток, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у > 2% пациенток, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3,5%), диарея (2,8%), острое поражение почек (2,5%), боль в животе (2,1%) и анемия (2,1%).
- У 4,2% пациенток (12/284), получавших препарат Пикрэй и фулвестрант, и у 1,4% пациенток (4/287), получавших плацебо и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти (ОНЧ). Все пациентки, у которых возник ОНЧ, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа B).
- У 4,6% от общего числа пациентов, получавших препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом, по причине НЛР были окончательно отменены и препарат Пикрэй, и фулвестрант, а у 21% пациентов был окончательно отменен только препарат Пикрэй. Наиболее частыми НЛР, требовавшими окончательной отмены терапии препаратом Пикрэй (> 2% пациентов, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6%), сыпь (4,2%), диарея (2,8%) и повышенная утомляемость (2,5%).
- Уменьшение дозы по причине НЛР имело место у 55% пациентов, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми НЛР, требовавшими уменьшения дозы препарата Пикрэй (> 2% пациентов, получавших Пикрэй и фулвестрант), являлись гипергликемия (29%), сыпь (9%), диарея (6%), стоматит (3,5%) и воспаление слизистых (2,1%).
- К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота ? 20%), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (?-ГТ), тошнота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышенная утомляемость, снижение уровня гемоглобина, повышение активность липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальцемия, гипогликемия, увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и алопеция.
- НЛР и нарушения лабораторных показателей перечислены в табл. 6 и табл. 7
- НЛР в клинических исследованиях III фазы (Таблица 6) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
- Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» - ?10%, «часто» - ?1 - <10%, «нечасто» - ?0,1% - <1%, «редко» - ?0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
- Таблица 6. НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у ? 10% пациенток, и частота которых в группе препарата Пикрэй была на ? 2% выше, чем в группе плацебо (все степени)
- Пикрэй плюс фулвестрант
- N = 284 Плацебо плюс фулвестрант
- N = 287
- Нежелательные реакции Все степени
- % Степень 3-4
- % Все степени
- % Степень 3-4
- %
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Диарея 58 7* 16 0,3*
- Тошнота 45 2,5* 22 0,3*
- Стоматит1 30 2,5* 6 0*
- Рвота 27 0,7* 10 0,3*
- Боль в животе2 17 1,4* 11 1*
- Диспепсия 11 0* 6 0*
- Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
- Повышенная утомляемость3 42 5* 29 1*
- Воспаление слизистых 19 2,1* 1 0*
- Периферические отеки 15 0* 5 0,3*
- Лихорадка 14 0,7 4,9 0,3*
- Сухость слизистых4 12 0,4* 4,2 0*
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Инфекция мочевыводящих путей5 10 0,7* 5 1*
- Лабораторные и инструментальные данные
- Снижение массы тела 27 3,9* 2,1 0*
- Нарушения обмена веществ и питания
- Снижение аппетита 36 0,7* 10 0,3*
- Нарушения со стороны нервной системы
- Дисгевзия6 18 0,4* 3,5 0*
- Головная боль 18 0,7* 13 0*
- Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
- Сыпь7 52 20* 7 0,3*
- Алопеция 20 0* 2,4 0*
- Кожный зуд 18 0,7* 6 0*
- Сухость кожи8 18 0,4* 3,8 0*
- Степень выраженности согласно критериям CTCAE версии 4.03
- 1 Стоматит: включает стоматит, афтозные язвы, язвы в полости рта
- 2 Боль в животе: включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота
- 3 Повышенная утомляемость: включает повышенную утомляемость, астению
- 4 Сухость слизистых: включает сухость во рту, сухость слизистых, сухость вульвы и влагалища
- 5 Инфекция мочевых путей: также включают единичный случай уросепсиса
- 6 Дисгевзия: включает дисгевзию, агевзию, гипогевзию
- 7 Сыпь: включает сыпь, макулопапулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь
- 8 Сухость кожи: включает сухость кожи, кожные трещины, ксероз, ксеродермию
- * Нежелательные реакции степени 4 отмечены не были.
- Для пациенток с сыпью степени 2 или 3 медиана времени до возникновения сыпи 2 или 3 степеней составила 12 дней. Часть пациенток (n=86) до появления сыпи получала профилактические средства, в том числе терапию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. У этих пациенток сыпь отмечалась реже, чем в общей популяции, причем это касается сыпи любой степени выраженности (27% против 54%), сыпи степени 3 (12% против 20%) и сыпи, требовавшей окончательной отмены препарата Пикрэй (3,5% против 4,2%). У 141 из 153 пациенток, у которых возникла сыпь, она впоследствии разрешилась.
- Таблица 7: Нарушения лабораторных показателей, отмеченные в исследовании III фазы у ? 10% пациенток
- Пикрэй плюс фулвестрант
- N = 284 Плацебо плюс фулвестрант
- N=287
- Нарушения лабораторных показателей Все степени
- % Степень 3-4
- % Все степени
- % Степень 3-4
- %
- Гематологические показатели
- Лимфопения 52 8 40 4,5*
- Пониженный уровень гемоглобина 42 4,2* 29 1*
- Удлинение аЧТВ 21 0,7* 16 0,3*
- Тромбоцитопения 14 1,1 6 0*
- Биохимические показатели
- Гипергликемия1 79 39 34 1
- Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови 67 2,8* 25 0,7*
- Повышение концентрации ?-ГТ 52 11 44 10
- Повышенная активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) 44 3,5 34 2,4*
- Повышение концентрации липазы 42 7 25 6
- Гипокальцемия (с поправкой на альбумин) 27 2,1 20 1,4
- Гипогликемия 26 0,4 14 0*
- Гипокалиемия 14 6 2,8 0,7*
- Снижение уровня альбумина 14 0* 8 0*
- Гипомагнемия 11 0,4* 4,2 0*
- 1Гипергликемия является ожидаемым лабораторным нарушением на фоне подавления PI3K.
- * Нарушений лабораторных показателей степени 4 отмечено не было.