- Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата
- Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к усилению или продлению его терапевтического эффекта и нежелательных явлений. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина может снижаться со временем (в качестве примера см. сведения для дигоксина и фексофенадина в таблице «Эффекты ритонавира на неантиретровирусные препараты» ниже). Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYPIA2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2CI9, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и. соответственно, устранению или сокращению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействиях ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами также приведены в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.
- Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию ритонавира в крови
- Уровень ритонавира в сыворотке крови может снижаться при одновременном применении растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum) Это связано с индуцирующим действием зверобоя на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты. Растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой, нельзя использовать одновременно с ритонавиром. Если на момент начала лечения ритонавиром пациент уже принимает растительные препараты, содержащие зверобой, необходимо прекратить лечение ими и при необходимости проверить уровень вирусной нагрузки. После прекращения лечения лекарственными препаратами, содержащими зверобой, уровень ритонавира может возрасти. Может потребоваться корректировка дозы ритонавира. Индуцирующее действие может сохраняться на протяжении как минимум 2 недель после прекращения лечения растительными препаратами, содержащими зверобой (см. раздел «Противопоказания»),
- Уровень ритонавира в сыворотке крови может меняться при одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия описаны в таблицах взаимодействий лекарственных препаратов ниже.
- Лекарственные препараты, на концентрацию которых влияет ритонавир
- В таблицах ниже рассмотрены взаимодействия между ритонавиром и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными препаратами и неантиретровирусными препаратами.
- Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и ингибиторы протеазы
- Применяемый одновременно лекарственный препарат Доза одновременно применяемого лекарственного препарата(мг) Доза ритонавира (мг) Оцениваемый лекарственный препарат AUC C min
- Ампренавир 600 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Ампренавир2 ↑ на 64 % ↑ в 5 раз
- Ритонавир повышает уровень ампренавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. В клинических исследованиях подтверждены безопасность и эффективность применения ампренавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Для получения дополнительных сведений об ампренавире см инструкцию по применению.
- Атазанавир 300 каждые 24 ч 100 каждые 24 ч Атазанавир ↑ на 86 % ↑ в 11 раз
- Атазанавир1 ↑ в 2 раза ↑ в 3-7 раз
- Ритонавир повышает уровень атазанавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения атазанавира в дозе 300 мг 1 раз в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки у ранее леченных пациентов. Дополнительные сведения об атазанавире см. инструкцию по применению.
- Дарунавир 600 однократно 100 каждые 12ч Дарунавир ↑ в 14 раз
- Ритонавир повышает уровень дарунавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Дарунавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. Применение дарунавира одновременно с ритонавиром в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки изучено не было. Дополнительные сведения о дарунавире см. в соответствующей инструкции по применению.
- Фосампренавир 700 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Ампренавир ↑ в 2,4 раза ↑ в 11 раз
- Ритонавир повышает уровень ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Фосампренавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Применение фосампренавира одновременно с дозами ритонавира выше 100 мг 2 раза в сутки изучено не было. Дополнительные сведения о фосампренавире см. в соответствующей инструкции по применению.
- Индинавир 800 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Индинавир3 ↑ на 178
- % н/о
- Ритонавир ↑ на 72 % н/о
- 400 каждые 12 ч 400 каждые 12 ч Индинавир3 ↔ ↑ в 4 раза
- Ритонавир ↔ ↔
- Ритонавир повышает уровень индинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. При применении ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) одновременно с индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) необходимо соблюдать особую осторожность вследствие повышенного риска развития нефролитиаза.
- Нелфинавир 1250 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Нелфинавир ↑ на 20- 39% н/о
- 750 однократно 500 каждые 12 ч Нелфинавир ↑ на 152
- % н/о
- Ритонавир ↔ ↔
- Ритонавир повышает уровень нелфинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки.
- Саквинавир 1000 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Саквинавир4 ↑ в 15 раз ↑ в 5 раз
- Ритонавир ↔ ↔
- 400 каждые 12 ч 400 каждые 12 ч Саквинавир4 ф в 17 раз н/о
- Ритонавир ↔ ↔
- Ритонавир повышает уровень саквинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Саквинавир необходимо использовать только в комбинации с ритонавиром. При применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки одновременно с саквинавиром в дозе 1000 мг 2 раза в сутки уровень системного воздействия саквинавира на протяжении 24 ч сходен с соответствующим уровнем при применении саквинавира по 1200 мг 3 раза в сутки без ритонавира или превышает его.
- В клиническом исследовании взаимодействия рифампицина (600 мг 1 раз в сутки.) и саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки.) у здоровых добровольцев наблюдались случаи тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности с повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз относительно верхней границы нормы спустя 1-5 дней сопутствующего применения. Таким образом, комбинацию саквинавира и ритонавира не cледует использовать одновременно с рифампицином в связи с риском тяжелой гепатотоксичности.
- Дополнительные сведения о саквинавире см. в соответствующей инструкции по применению.
- Типранавир 500 каждые 12 ч 200 каждые 12 ч Типранавир ↑ в 11 раз ↑ в 29 раз
- Ритонавир ↓ на 40 % н/о
- Ритонавир повышает уровень типранавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Типранавир необходимо использовать одновременно с низкими дозами ритонавира с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. При этом ритонавир не следует использовать в дозах менее 200 мг 2 раза в сутки, поскольку это может повлиять на эффективность комбинации. Дополнительные сведения о типранавире см. в соответствующей инструкции по применению.
- н/о: не определено.
- 1. На основании сравнения с монотерапией атазанавиром в дозе 400 мг 1 раз в сутки по данным разных исследований.
- 2. На основании сравнения с монотерапией ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза в сутки по данным разных исследований.
- 3. На основании сравнения с монотерапией индинавиром в дозе 800 мг 3 раза в сутки, по данным разных исследований.
- 4. На основании сравнения с монотерапией саквинавиром в дозе 600 мг 3 раза в сутки по данным разных исследований.
- 5.
- Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и антиретровирусные препараты, отличные от ингибиторов протеазы
- Одновременно применяемый лекарственный препарат Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) Доза ритонавира (мг) Оцениваемый лекарственный препарат AUC Сmin
- Диданозин 200 каждые 12 ч 600 каждые 12 ч/через 2ч Диданозин ↓ на 13 % ↔
- Поскольку ритонавир необходимо принимать во время еды, а диданозин - натощак, эти препараты необходимо принимать с интервалом в 2,5 ч. Корректировка доз не требуется.
- Делавирдин 400 каждые 8 ч 600 каждые 12 ч Делавирдин1 ↔ ↔
- Ритонавир ↑ на 50 % ↑ на 75 %
- Сравнение с ранее полученными данными показало, что ритонавир не влияет на фармакокинетику делавирдина. При применении ритонавира в комбинации с делавирдином может потребоваться снижение дозы ритонавира.
- Эфавиренз 600 каждые 24 ч 500 каждые 12 ч Эфавиренз ↑ на 21 %
- Ритонавир ↑ на 17%
- При применении эфавиренза одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты и парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня печеночных ферментов).
- Маравирок 100 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Маравирок ↑ на 161 % ↑ на 28 %
- Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Маравирок можно использовать одновременно с ритонавиром с целью повышения уровня экспозиции. Дополнительные сведения о маравироке см. в соответствующей инструкции по применению.
- Невирапин 200 каждые 12 ч 600 каждые 12 ч Невирапин ↔ ↔
- Ритонавир ↔ ↔
- Применение ритонавира одновременно с невирапином не сопровождается клинически значимым изменением фармакокинетики препаратов.
- Ралтегравир 400 однократно 100 каждые12 ч Ралтегравир ↓ на 16 % ↓ на 1 %
- Применение ритонавира одновременно с ралтегравиром ведет к незначительному снижению уровня ралтегравира
- Зидовудин 200 каждые 8 ч 300 каждые 6 ч Зидовудин 1 на 25 % н/о
- Ритонавир может ингибировать глюкуронизацию зидовудина, что сопровождается незначительным снижением уровня последнего. Корректировка доз не требуется.
- н/о: Не определено
- 1. На основании сравнения в параллельных группах.
- Влияние ритонавира на одновременно применяемые неантиретровирусные лекарственные препараты
- Одновременно применяемые лекарственные препараты Доза одновременно применяемых лекарственных препаратов (мг) Доза ритонавира (мг) Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственных препаратов Влияние на Сmах одновременно применяемых лекарственных препаратов
- Антагонисты альфа 1-адренорецепторов
- Алфузозин Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации алфузозина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
- Производные амфетамина
- Амфетамин Применение одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата, может вести к ингибированию CYP2D6 и, как следствие, к повышению концентрации в крови амфетамина и его производных. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания»).
- Обезболивающие препараты
- Бупренорфин 16 каждые 24 ч 100 каждые 12ч ↑ на 57 % ↑ на 77 %
- Норбупренорфин ↑ на 33 % ↑ на 108%
- Глюкуронидные метаболиты ↔ ↔
- Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме не сопровождается клинически значимыми изменениями фармакодинамики в группе пациентов, устойчивых к опиоидным анальгетикам. Таким образом, при применении бупренорфина одновременно с ритонавиром корректировка их доз не требуется. При применении ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы и бупренорфином, особые указания по подбору дозы для пациентов из данной группы см. в инструкции для одновременно применяемого ИИ.
- Петидин, пироксикам, пропоксифен
- Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
- Фентанил Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата ведет к ингибированию CYP3A4 и, как следствие, повышению концентрации фентанила в плазме крови. При применении фентанила одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (в том числе угнетения дыхания).
- Метадон1 5 однократно 500 каждые 12ч ↓ на 36 % ↓ на 38 %
- При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать повышенные дозы метадона в связи с индукцией глюкуронизации. Корректировка дозы должна проводиться исходя из клинического ответа на метадон.
- Морфин При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, уровень морфина может снижаться в связи с индукцией глюкуронизации.
- Антиангинальные препараты
- Ранолазин Из-за ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации ранолазина. Совместный прием с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
- Антиаритмические препараты
- Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин
- Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
- Дигоксин 0,5 однократно в/в 300 каждые 12 ч в теч. 3 дней ↑ на 86 % н/о
- 0,4 однократно внутрь 200 каждые 12 ч в теч. 13 дней ↑ на 22 % ↔
- Это взаимодействие может быть связано с модифицирующим влиянием ритонавира, используемого в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, на эффлюкс дигоксина, опосредуемый Р-гликопротеином. Степень повышения уровня дигоксина у пациентов, получающих ритонавир, может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия (см. раздел «Особые указания»).
- Противоастматические препараты
- Теофиллин1 3 мг/кг каждые 8 ч 500 каждые 12 ч ↓ на 43 % ↓ на 32 %
- При применении одновременно с ритонавиром может потребоваться , повышение дозы теофиллина в связи с индукцией CYP1А2.
- Противоопухолевые препараты
- Афатиниб 20 мг однократно 200 каждые 12 ч/за 1 ч ↑ на 48 % ↑ на 39 %
- 40 мг однократно 200 каждые 12 ч/одновременно ↑на 19% ↑ на 4 %
- 40 мг однократно 200 каждые 12 ч/через 6 ч ↑ на 11 % ↑на 5 %
- Концентрация в сыворотке крови может повыситься вследствие ингибирующего действия ритонавира на белок лекарственной устойчивости рака молочной железы (BCRP) и значимого ингибирования Р-гликопротеина. Степень повышения AUC и Сmах зависит от режима применения ритонавира. При применении афатиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность (см. инструкцию для афатиниба). Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с афатинибом.
- Абемациклиб В связи с ингибированием CYP3A4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.
- Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. В случае, если одновременного применения данных препаратов избежать не удается, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с его инструкцией по применению. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба.
- Церитиниб При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A и Р- гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по корректировке дозы см. в инструкции для церитиниба. Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с церитинибом.
- Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин
- При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация этих препаратов в сыворотке крови и, как следствие, может повышаться частота развития нежелательных реакций.
- Ибрутиниб При совместном применении с ритонавиром может произойти повышение концентраций препаратов в сыворотке крови. Совместное применение ибрутиниба и ритонавира может усилить действие ибрутиниба, что может привести к серьезному риску развития синдрома лизиса опухоли.
- Нератиниб В связи с ингибированием CYP3A4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.
- Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано по причине риска развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»).
- Венетоклакс Вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке крови и, как следствие, повышение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы наращивания дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению на венетоклакс).
- У пациентов, завершивших фазу наращивания дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкции на венетоклакс).
- Энкорафениб, ивосидениб Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба и ритонавира может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT.
- Апалутамид Поскольку апалутамид является умеренным / сильным индуктором CYP3A4, это может привести к снижению системного воздействия ритонавира. Кроме того, при одновременном применении апалутамида с ритонавиром концентрации апалутамида в сыворотке могут возрастать, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как судороги. Одновременное применение апалутамида и ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Антикоагулянты
- Ривароксабан 10 однократно 600 каждые 12ч ↑ на 153 % ↑ на 55 %
- Вследствие ингибирования CYP3A и Р-гликопротеина возрастают уровень ривароксабана в плазме и его фармакодинамические эффекты, что сопровождается повышением риска кровотечений. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендовано.
- Ворапаксар При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Одновременный прием ворапаксара и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению ворапаксара).
- Варфарин 5 однократно 400 каждые 12 ч
- S-энантиомер варфарина ↑ на 9 % ↓ на 9 %
- R-энантиомер варфарина ↓ на 33 % ↔
- Вследствие индуцирующего действия ритонавира на CYP1A2 и CYP2C9 снижается уровень R-энантиомера варфарина в плазме, тогда как влияние ритонавира на фармакокинетику S-энантиомера варфарина незначительно. Снижение уровня R-энантиомера варфарина в плазме сопровождается снижением активности антикоагулянтной системы, в связи с чем при применении варфарина одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, рекомендован мониторинг показателей свертываемости.
- Противосудорожные препараты
- Карбамазепин Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию карбамазепина в плазме крови. При применении карбамазепина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин
- Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует окисление, опосредуемое CYP2C9, и глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию противосудорожных препаратов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг их уровня в сыворотке крови и терапевтических действий. При применении фенитоина одновременно с ритонавиром снижается уровень последнего в сыворотке крови.
- Антидепрессанты
- Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин
- Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует CYP2D6 и, как следствие, повышает концентрацию имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина и сертралина. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания»).
- Дезипрамин 100 однократно внутрь 500 каждые 12ч ↑ на 145 % ↑ на 22 %
- Величины AUC и Сmах 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 % соответственно. при применении одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендуется использовать сниженные дозы дезипрамина.
- тразодон 50 однократно 200 каждые 12ч ↑ в 2,4 раза ↑ на 34 %
- при применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, наблюдалось повышение частоты развития нежелательных реакций, связанных с приемом тразодона. использовать комбинацию тразодона и ритонавира следует с осторожностью: начинать лечение тразодоном нужно с минимальной дозы и проводить мониторинг клинического ответа и переносимости.
- противоподагрические препараты
- колхицин при применении одновременно с ритонавиром концентрация колхицина может повышаться.
- при применении колхицина одновременно с ритонавиром (ингибитор cyp3a4 и р-гликопротеина) у пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени сообщалось об угрожающих жизни лекарственных взаимодействиях, приведших к смертельному исходу (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»). дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
- антигистаминные препараты
- астемизол, терфенадин одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «противопоказания»),
- фексофенадин ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, влияет на эффлюкс фексофенадина, опосредуемый р-гликопротеином, что сопровождается повышением концентрации фексофенадина. повышенный уровень фексофенадина может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия.
- лоратадин ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a и, как следствие, повышает концентрацию лоратадина в плазме крови. при применении лоратадина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- антибактериальные препараты
- фузидовая кислота одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «противопоказания»).
- рифабутин1 150 /сут. 500 каждые 12 ч ↑ в 4 раза ↑ в 2.5 раза
- 25-о-дезацетиловый метаболит рифабутина ↑ в 38 раз ↑ в 16 раз
- в связи со значительным увеличением auc рифабутина его применение одновременно с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано (см. «противопоказания»). при применении отдельных ип одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю. отдельные рекомендации см. в инструкции по применению на соответствующий ингибитор протеазы. необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по лечению туберкулеза у вич- инфицированных пациентов.
- рифампицин несмотря на то, что рифампицин индуцирует метаболизм ритонавира, ограниченные данные указывают на то, что при применении рифампицина одновременно с высокими дозами ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) дополнительное индуцирующее действие рифампицина (дополнительное по отношению к действию ритонавира) незначительно и не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира в рамках высокодозной терапии ритонавиром. влияние ритонавира на рифампицин не установлено.
- вориконазол 200 каждые 12 ч 400 каждые 12 ч ↓ на 82 % ↓ на 66 %
- 200 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч ↓ на 39 % ↓ на 24 %
- применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата одновременно с вориконазолом противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (см. раздел «противопоказания»), применение вориконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превосходит потенциальный риск для пациента.
- атовахон ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию атовахона в плазме крови. при применении атовахона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг концентрации первого в сыворотке крови и его терапевтического эффекта.
- бедаквилин исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. в исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира в комбинации с ритонавиром наблюдалось увеличение auc бедаквилина на 22 %. это можно объяснить действием ритонавира, и при продолжительном сопутствующем применении препаратов может наблюдаться более выраженный эффект. одновременного применения этих препаратов следует избегать в связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с приемом бедаквилина. тем не менее, если ожидаемая польза применения бедаквилина одновременно с ритонавиром превосходит риск, то оно допускается при соблюдении особых мер предосторожности. к этим мерам предосторожности относятся более частый мониторинг электрокардиограмм и контроль уровня трансаминаз (см. раздел «особые указания» и инструкции по применению бедаквилина).
- кларитромицин 500 каждые 12 ч 200 каждые 8 ч ↑ на 77 % ↑ на 31 %
- 14-гидроксиметаболит кларитромицина ↓ на 100 % ↓ на 99 %
- в связи с широким терапевтическим диапазоном кларитромицина при его применении у пациентов с нормальной функцией почек снижать дозу не требуется. при применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, кларитромицин следует использовать в дозах не выше 1 г/сут. кларитромицин следует использовать в сниженных дозах у пациентов с нарушениями функции почек; пациентам с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин дозу следует снизить на 50 %, с клиренсом кретинина менее 30 мл/мин - на 75 %.
- деламанид исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. в исследовании лекарственного взаимодействия деламанида в дозе 100 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавира и ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки длительностью 14 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение уровня системного воздействия метаболита деламанида dm-6705 на 30 %. в связи с повышенным риском удлинения интервала qtc под действием dm- 6705 при необходимости применения деламанида одновременно с ритонавиром рекомендовано очень частое получение экг на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «особые указания» и инструкцию для деламанида).
- эритромицин, итраконазол ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a4 и. как следствие, повышает концентрацию эритромицина и итраконазола в плазме крови. при применении эритромицина одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- кетоконазол 200 /сут. 500 каждые 12 ч ↑ в 3,4 раза ↑ на55%
- ритонавир ингибирует метаболические превращения кетоконазола, опосредуемые cyp3a. в связи с повышенной частотой развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени при применении кетоконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола.
- сульфаметоксазол/ триметоприм2 800/160 однократно 500 каждые 12 ч ↓ на 20 % /
- ↑ на 20 % ↔
- корректировка дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время сопутствующего лечения ритонавиром не требуется.
- антипсихотики/нейролептики
- клозапин, пимозид одновременный прием с ритонавиром противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации клозапина и пимозида в плазме (см. раздел «противопоказания»),
- галоперидол, рисперидон, тиоридазин
- ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует cyp2d6 и, как следствие, повышает концентрацию галоперидола, рисперидона и тиоридазина в плазме крови. при применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- луразидон ввиду ингибирования cyp3a ритонавиром предполагается увеличение 1 концентрации луразидона. совместный прием с луразидоном противопоказан (см. раздел «противопоказания»),
- кветиапин в связи с ингибирующим действием ритонавира на cyp3a предполагается увеличение концентрации кветиапина. применение ритонавира одновременно с кветиапином противопоказано, поскольку это может привести к повышенному токсическому действию кветиапина (см. раздел «противопоказания»),
- β2-адреномиметики (длительного действия)
- салметерол в связи с ингибирующим действием ритонавира на cyp3a4 ожидается выраженное повышение концентрации одновременно применяемого салметерола в плазме крови. в связи с этим одновременное применение данных препаратов не рекомендовано.
- блокаторы кальциевых каналов
- амлодипин, дилтиазем, нифедипин
- ритонавир, используемый в качестве фармакокинетич или антиретровирусного препарата, ингибирует следствие, повышает концентрацию антагонистов кал в плазме крови. при применении этих лекарствен одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- антагонисты эндотелиновых рецепторов
- бозентан применение бозентана одновременно с ритонавиром сопровождается повышением максимальной концентрации бозентана в плазме (сmax) и площади под фармакокинетической кривой бозентана в равновесном состоянии (auc).
- риоцигуат при применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на cyp3a и р-гликопротеин. одновременный прием риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется (см. раздел «особые указания» и инструкции по применению риоцигуата).
- производные алкалоидов спорыньи
- дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин одновременный прием с ритонавиром противопоказан, поскольку может вести к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме (см. раздел «противопоказания»),
- стимуляторы моторики жкт
- цизаприд одновременный прием с ритонавиром противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации цизаприда в плазме крови (см. раздел «противопоказания»),
- антагонисты рецепторов гирг
- элаголикс одновременное применение элаголикса с ритонавиром можез увеличить концентрацию элаголикса путем ингибирования cyp3a и р-гликопротеина. известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса - суицидальные мысли и повышение уровней печеночных трансаминаз. кроме того, элаголикс является слабым / умеренным индуктором cyp3a, который может уменьшать системное воздействие ритонавира. необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами cyp3a4.
- противовирусные препараты прямого действия для лечения вгс
- глекапревир/ пибрентасвир в связи с ингибированием р-гликопротеина, bcrp и oatpib ритонавиром концентрации в сыворотке могут увеличиваться.
- одновременное применение ритонавира и глекапревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня алт, вызванного ростом концентрации глекапревира.
- ингибиторы протеазы вгс
- симепревир 200 /сут. 100 каждые 12 ч ↑ в 7,2 раза ↑ в 4,7 раза
- ритонавир повышает концентрацию симепревира в плазме вследствие ингибирования cyp3a4. одновременное применение ритонавира и симепревира не рекомендовано.
- ингибиторы редуктазы гмг-коа
- аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин
- при применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, ожидается выраженное повышение в плазме крови уровня ингибиторов редуктазы гмг-коа, таких как ловастатин и симвастатин, поскольку их метаболизм в высокой степени опосредован cyp3a. при повышении концентрации ловастатина и симвастатина возрастает предрасположенность пациентов к миопатиям, включая рабдомиолиз, в связи с чем применение этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром противопоказано (см. раздел «противопоказания»), метаболизм аторвастатина в меньшей степени опосредован cyp3a. выведение розувастатина не зависит от cyp3a, однако при его применении одновременно с ритонавиром сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина. механизм этого взаимодействия не выяснен, однако это может быть следствием ингибирования переносчика. при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата одновременно с аторвастатином или розувастатином последние необходимо назначать в как можно более низких дозах. метаболизм правастатина и флувастатина не опосредован cyp3a, в связи с чем взаимодействия с ритонавиром не предполагается. при необходимости лечения ингибитором редуктазы гмг-коа рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.
- ингибиторы киназы
- фостаматиниб одновременное применение фостаматиниба и ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба r406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения.
- гормональные контрацептивы
- этинилэстрадиол 50 мкг однократно 500 каждые 12 ч ↓ на 40 % ↓ на 32 %
- при применении этинилэстрадиола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать барьерные или другие негормональные методы контрацепции. ритонавир изменяет профиль маточного кровотечения и снижает эффективность эстрадиол-содержащих контрацептивов (см. раздел «особые указания»).
- иммунодепрессанты
- циклоспорин, такролимус, эверолимус
- ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a4 и, как следствие, повышает концентрацию циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. при применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- препараты, понижающие концентрацию липидов
- ломитапид ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью cyp3a4. ингибиторы cyp3a4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. одновременное применение ломитапида с ритонавиром противопоказано (см. раздел «противопоказания» и инструкцию по применению ломитапида).
- ингибиторы фосфодиэстеразы (фдэ-5)
- аванафил 50 однократно 600 каждые 12 ч ↑ в 13 раз ↑ в 2,4 раза
- одновременное применение аванафила и ритонавира противопоказано (см. раздел «противопоказания»),
- силденафил 100 однократно 500 каждые 12 ч ↑ в 11 раз ↑ в 4 раза
- при применении силденафила с целью лечения эректильной дисфункции одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо соблюдать особую осторожность, а доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч (также см. раздел «особые указания»). сопутствующее применение силденафила и ритонавира противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертейзией (см. раздел «противопоказания»).
- тадалафил 20 однократно 200 каждые 12 ч ↑ на 124% ↔
- при применении тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо соблюдать особую осторожность, а тадалафил необходимо назначать в сниженных дозах не более 10 мг с интервалом в 72 ч при усиленном мониторинге нежелательных реакций (см. раздел «особые указания»).
- при применении тадалафила одновременно с ритонавиром у пациентов с легочной артериальной гипертензией необходимо соблюдать указания из инструкции по применению тадалафила.
- варденафил 5 однократно 600 каждые 12 ч ↑ в 49 раз ↑ в 13 раз
- одновременное применение варденафила и ритонавира противопоказано (см. раздел «противопоказания»).
- седативные и снотворные препараты
- клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, предназначенный для приема внутрь или парентерально мидазолам одновременный прием с ритонавиром противопоказан, поскольку может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови (см. раздел «противопоказания»).
- метаболизм мидазолама в высокой степени опосредован cyp3a4. применение одновременно с ритонавиром может сопровождаться существенным повышением концентрации бензодиазепина. исследования взаимодействия ритонавира и бензодиазепинов не проводились. на основании данных для других ингибиторов cyp3a4 концентрация мидазолама в плазме при его применении внутрь будет значительно выше. таким образом, ритонавир не следует принимать одновременно с мидазоламом (внутрь) (см. раздел «противопоказания»), а при его применении одновременно с мидазоламом, вводимым парентерально, следует соблюдать особую осторожность. данные об одновременном применении мидазолама, вводимого парентерально, и других ингибиторов протеазы указывают на возможное повышение уровня мидазолама в плазме крови в 3-4 раза. при необходимости применения ритонавира одновременно с мидазоламом, вводимым парентерально, это следует осуществлять в отделении реанимации и интенсивной терапии (орит) или в аналогичных условиях для усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. может потребоваться корректировка дозы мидазолама, особенно при многократном введении.
- триазолам 0,125 однократно 200, 4 дозы ↑ > в 20 раз ↑ на 87 %
- одновременный прием ритонавира противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации триазолама в плазме крови (см. раздел «противопоказания»),
- петидин 50 однократно внутрь 500 каждые
- 12ч ↓ на 62 % ↓ на 59 %
- норпетидиновый метаболит ↑ на 47 % ↑ на 87 %
- одновременное применение петидина и ритонавира противопоказано в связи с возможным повышением концентрации норпетидинового метаболита, который обладает обезболивающим действием и одновременно стимулирует цнс. при повышенной концентрации норпетидина возрастает риск развития побочных реакций со стороны цнс (например, эпилептиформных припадков), см. раздел «противопоказания».
- алпразолам 1 однократно 200 каждые 12 ч в теч. 2 дней ↑ в 2,5 раза ↔
- 500 каждые 12 ч в теч. 10 дней ↓ на 12% ↓ на 16 %
- введение в схему лечения ритонавира сопровождалось ингибированием метаболизма алпразолама. после применения ритонавира на протяжении 10 дней ингибирующее действие исчезало. в первые несколько дней применения алпразолама одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, до развития индуцирующего действия на метаболизм алпразолама, необходимо соблюдать особую осторожность.
- буспирон ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a и, как следствие, повышает концентрацию буспирона в плазме крови. при применении буспирона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- снотворные препараты
- золпидем 5 200, 4 дозы ↑ на 28 % ↑ на 22 %
- применение золпидема одновременно с ритонавиром допускается при усиленном мониторинге избыточных седативных эффектов.
- препараты для отказа от курения
- бупропион 150 100 каждые 12 ч ↓ на 22 % ↓ на 21 %
- 150 600 каждые 12 ч ↓ на 66 % ↓ на 62 %
- бупропион метаболизируется преимущественно cyp2b6. при применении бупропиона одновременно с многократными дозами ритонавира может снижаться его уровень. этот эффект можно объяснить индуцирующим действием ритонавира на метаболизм бупропиона. тем не менее, ритонавир также ингибирует cyp2b6 in vitro, в связи с чем бупропион следует использовать в дозах не выше рекомендуемых. в отличие от эффектов при продолжителыюм применении ритонавира, после его применения в низких дозах на протяжении короткого периода (200 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней) значимых взаимодействий с бупропионом не наблюдалось, на основании чего можно предположить, что концентрация бупропиона начинает снижаться спустя несколько дней после начала сопутствующего применения ритонавира.
- стероиды
- флутиказона пропионат, применяемый ингаляционно, интраназально или посредством инъекций, будесонид, триамцинолон при применении ритонавира одновременно с флутиказона пропионатом, вводимым ингаляционно или интраназально, сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром иценко-кушинга и угнетение функции надпочечников (в вышеупомянутом исследовании уровень кортизола в плазме снизился до 86 %). аналогичные эффекты также наблюдались при применении ритонавира одновременно с другими кортикостероидами, метаболизируемыми cyp3a, например, будесонидом и триамцинолоном. таким образом, применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя одновременно с данными глюкокортикоидными препаратами не рекомендовано, за исключением случаев, когда потенциальная польза такого лечения превосходит потенциальный риск развития системных эффектов, связанных с приемом кортикостероидов (см. раздел «особые . указания»). в последнем случае необходимо использовать сниженные дозы глюкокортикоидного препарата и проводить усиленный мониторинг местного и системного действия, либо переходить на другой глюкокортикоидный препарат, не являющийся субстратом cyp3a4 (например, беклометазон). более того, в случае отмены глюкокортикоидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
- дексаметазон ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a и, как следствие, повышает концентрацию дексаметазона в плазме крови. при применении дексаметазона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
- преднизолон 20 200 каждые 12 ч ↑ на 28 % ↑ на 9 %
- при применении преднизолона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. через 4 и 14 дней сопутствующего применения преднизолона и ритонавира величина auc метаболита преднизолона возросла на 37 и 28 % соответственно.
- н/о: не определено
- 1. на основании сравнения в параллельных группах.
- 2. сульфаметоксазол применялся одновременно с триметопримом.
- при применении ингибиторов протонного насоса и блокаторов н2-гистаминовых рецепторов (например, омепразола или ранитидина) может снижаться концентрация одновременно применяемых ингибиторов протеазы. подробные сведения о влиянии одновременного применения лекарственных препаратов, снижающих кислотность, приведены в инструкции для одновременно применяемого ингибитора протеазы. согласно результатам исследований взаимодействий с ингибиторами протеазы, действие которых усиливает ритонавир (лопинавир в комбинации с ритонавиром, атазанавир). при одновременном применении омепразола или ранитидина с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, эффективность последнего значимо не меняется, несмотря на небольшое изменение уровня системного воздействия (примерно на 6-18%).ингибиторы протонного насоса и блокаторы н2-гистаминовых рецепторов