- Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми (?15%) нежелательными реакциями (НР) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, повышенная утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота.
- Безопасность терапии дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки оценена в обобщенной популяции 1076 пациентов: 559 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, 435 пациентов, получавших комбинированную адъювантную терапию после полного иссечения меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600, и 82 пациента с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми НР (?20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь.
- НР, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.
- Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте и в порядке уменьшения значимости.
- Таблица 3. НР при монотерапии дабрафенибом (n=578)
- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
- Папиллома Очень часто
- Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) Часто
- Себорейный кератоз Часто
- Акрохордон (мягкая бородавка) Часто
- Базальноклеточная карцинома Часто
- Новый очаг первичной меланомы Нечасто
- Нарушения со стороны иммунной системы
- Гиперчувствительность Нечасто
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Снижение аппетита Очень часто
- Гипофосфатемия Часто
- Гипергликемия Часто
- Нарушения со стороны нервной системы
- Головная боль Очень часто
- Нарушения со стороны органа зрения
- Увеит Нечасто
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- Кашель Очень часто
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Тошнота Очень часто
- Рвота Очень часто
- Диарея Очень часто
- Запор Часто
- Панкреатит Нечасто
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Гиперкератоз Очень часто
- Алопеция Очень часто
- Кожная сыпь Очень часто
- Ладонно-подошвенная эритродизестезия Очень часто
- Сухость кожи Часто
- Кожный зуд Часто
- Актинический кератоз Часто
- Поражение кожи Часто
- Эритема Часто
- Реакции фотосенсибилизации Часто
- Панникулит Нечасто
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- Артралгия Очень часто
- Миалгия Очень часто
- Боль в конечностях Очень часто
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность Нечасто
- Нефрит Нечасто
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Лихорадка Очень часто
- Повышенная утомляемость Очень часто
- Озноб Очень часто
- Астения Очень часто
- Гриппоподобное заболевание Часто
- Таблица 4. НР при комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом (1076 пациентов)
- Классификация частоты
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Назофарингит Очень часто
- Инфекции мочевыводящих путей Часто
- Целлюлит Часто
- Фолликулит Часто
- Паронихия Часто
- Пустулезная сыпь Часто
- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
- ПКРК, включая ПКР, ПКРК, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома Часто
- Папиллома, в том числе папиллома кожи Часто
- Себорейный кератоз Часто
- Акрохордон (мягкая бородавка) Нечасто
- Новый очаг первичной меланомы, в том числе злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространяющаяся меланома III стадии Нечасто
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Нейтропения Часто
- Анемия Часто
- Тромбоцитопения Часто
- Лейкопения Часто
- Нарушения со стороны иммунной системы
- Гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность Нечасто
- Нарушения обмена веществ и питания
- Снижение аппетита Очень часто
- Обезвоживание Часто
- Гипонатриемия Часто
- Гипофосфатемия Часто
- Гипергликемия Часто
- Нарушения со стороны нервной системы
- Головная боль Очень часто
- Головокружение Очень часто
- Нарушения со стороны органа зрения
- Нечеткость зрения часто
- Нарушение зрения часто
- Увеит часто
- Хориоретинопатия нечасто
- Отслойка сетчатки нечасто
- Периорбитальный отек нечасто
- Нарушения со стороны сердца
- Снижение фракции выброса Часто
- Брадикардия Нечасто
- Миокардит Частота неизвестна
- Нарушения со стороны сосудов
- Артериальная гипертензия Очень часто
- Кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом Очень часто
- Артериальная гипотензия Часто
- Лимфатический отек Часто
- Нарушения со стороны дыхательной системы,
- органов грудной клетки и средостения
- Кашель Очень часто
- Одышка Часто
- Пневмонит Нечасто
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Боль в животе, в том числе в верхней части живота и нижней части живота Очень часто
- Запор Очень часто
- Диарея Очень часто
- Тошнота Очень часто
- Рвота Очень часто
- Сухость во рту Часто
- Стоматит Часто
- Панкреатит Нечасто
- Колит Нечасто
- Перфорация органов желудочно-кишечного тракта Редко
- Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
- Сухость кожи Очень часто
- Кожный зуд Очень часто
- Кожная сыпь Очень часто
- Эритема, включая генерализованную эритему Очень часто
- Акнеформный дерматит Часто
- Актинический кератоз Часто
- Ночная потливость Часто
- Гиперкератоз Часто
- Алопеция Часто
- Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Часто
- Поражение кожи Часто
- Гипергидроз Часто
- Панникулит Часто
- Поверхностные трещины на коже Часто
- Реакции фотосенсибилизации Часто
- Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
- Артралгия Очень часто
- Миалгия Очень часто
- Боль в конечностях Очень часто
- Мышечный спазм, включая мышечную скованность Очень часто
- Нарушения со стороны почек
- Почечная недостаточность Нечасто
- Нефрит Нечасто
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Повышенная утомляемость Очень часто
- Озноб Очень часто
- Астения Очень часто
- Периферический отек Очень часто
- Лихорадка Очень часто
- Гриппоподобное заболевание Очень часто
- Воспаление слизистых оболочек Часто
- Отек лица Часто
- Лабораторные и инструментальные данные
- Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) Очень часто
- Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) Очень часто
- Повышение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ) Часто
- Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Часто
- Повышение активности креатинфосфокиназы в крови Часто
- НР по данным пост-маркетинговых и объединенных клинических исследований
- Ниже приведены НР, выявленные при применении препарата Тафинлар® в составе комбинированной терапии с траметинибом. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе пост-маркетингового применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Тафинлар® в составе комбинированной терапии с траметинибом. НР, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.
- Нарушения со стороны иммунной системы: саркоидоз - нечасто.
- Нарушения со стороны сосудов: венозная тромбоэмболия (в т.ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия и венозный тромбоз) - часто.
- Описание отдельных нежелательных реакций
- Перед началом применения препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в том числе с разделом «Побочное действие».
- Новые злокачественные новообразования
- В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как на коже, так и другой локализации.
- Кровотечение
- У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались геморрагические явления, включая тяжелые и летальные кровотечения.
- Снижение ФВЛЖ / дисфункция левого желудочка
- В интегральной выборке для анализа безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом снижение ФВЛЖ было отмечено у 6% (65/1076) пациентов, однако в большинстве случаев снижение было обратимым и не сопровождалось клиническими проявлениями. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленного нижнего предела нормы не включались в клинические испытания дабрафениба. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, дабрафениб в комбинации с траметинибом следует применять с осторожностью.
- Лихорадка
- В клинических исследованиях дабрафениба как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом отмечались случаи возникновения лихорадки; при этом частота и степень выраженности были выше на фоне комбинированной терапии.
- У пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых случаев возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца терапии, и приблизительно у одной трети пациентов наблюдалось 3 или более случаев лихорадки.
- У 1% пациентов в интегральной выборке для анализа безопасности с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек в исходном состоянии. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии, при этом пациенты хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение.
- Поражения печени
- В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени в случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом.
- Артериальная гипертензия
- У пациентов с ранее имевшейся артериальной гипертензией или без таковой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения, применяя в случае необходимости стандартную гипотензивную терапию.
- Интерстициальная болезнь легких/пневмонит
- Случаи пневмонии или интерстициальной болезни легких выявлялись в клинических исследованиях при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, то терапию дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе.
- Нарушение зрения
- В клинических исследованиях нарушения со стороны органа зрения, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, выявлялись у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие зрительных нарушений и симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь и боль глаз.
- Кожная сыпь
- Кожная сыпь наблюдалась в клинических исследованиях приблизительно у 24% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. В большинстве подобных случаев сыпь характеризовалась степенью тяжести 1 или 2 и не требовала временной отмены препарата или снижения дозы.
- Рабдомиолиз
- У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи рабдомиолиза.
- Панкреатит
- В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития панкреатита у пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом. При необъяснимой боли в животе необходимо срочно измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат дабрафениб после эпизода панкреатита.
- Почечная недостаточность
- Почечная недостаточность, обусловленная предпочечной азотемией, связанной с лихорадкой, или гранулематозным нефритом, встречалась нечасто; тем не менее, применение дабрафениба не изучалось у пациентов с почечной недостаточностью (определяемой как уровень креатинина >1,5 ? верхняя граница нормы (ULN)). Таким образом, в данной ситуации необходимо соблюдать осторожность.
- Пациенты особых категорий
- Пациенты в возрасте ? 65 лет
- В интегральной выборке для анализа безопасности монотерапии дабрафенибом (n=578) 22% пациентов были в возрасте ? 65 лет и
- 6 пациентов в возрасте ? 75 лет. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ? 65 лет с большей вероятностью развивались нежелательные реакции, которые приводили к снижению дозы (22% против 12%) или отмене лекарственного препарата (39% против 27%). Кроме того, у пациентов старшего возраста возникали более тяжелые нежелательные реакции по сравнению с более молодыми пациентами (41% против 22%). Общих различий в эффективности для данных групп пациентов не выявлено.
- В интегральной выборке для анализа безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом (n=1076) 265 пациентов (25%) были в возрасте ? 65 лет, а 62 пациента (6%) - ? 75 лет. Во всех исследованиях доля пациентов, у которых возникли НЯ, в подгруппах пациентов в возрасте <65 и ? 65 лет была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ? 65 лет с большей вероятностью развивались серьезные НЯ и НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.
- Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в головном мозге
- Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в исследовании II фазы у пациентов с меланомой с положительным статусом мутации BRAF V600 и метастазами в головном мозге. Профиль безопасности у таких пациентов в целом не отличался от профиля безопасности данной комбинации.
- Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.