- Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
- Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
- Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
- Лекарственное средство
- (Механизм взаимодействия) Взаимодействие:
- изменения фармакокинетических параметров (%) Рекомендации в отношении совместного применения
- Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт»
- Противопоказано
- Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)
- [мощные индукторы цитохрома P450] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола
- Противопоказано
- Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
- [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат CYP3A4]
- Одновременное применение
- эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *
- Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) *
- Cmax эфавиренза ^38%
- AUC? эфавиренза ^44%
- Сmах вориконазола v61%
- AUC? вориконазола v77%
- В сравненении с эфавирензем 600 мг один раз в сутки:
- Сmах эфавиренза -
- AUC? эфавиренза ^ 17%
- В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки:
- Сmах вориконазола ^ 23%
- AUC? вориконазол v 7%
- Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано.
- Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг одни раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
- Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.
- Противопоказано
- Рифабутин
- [мощный индуктор цитохрома P450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом в дозе
- 400 мг два раза в сутки)*
- Сmах вориконазола v69%
- AUC? вориконазола v 78%
- Сmах рифабутина ^195%
- AUC? рифабутина ^ 331%
- По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки:
- Сmах вориконазола ^104%
- AUC? вориконазола ^87%
- Противопоказано
- Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450]
- Сmах вориконазола v93%
- AUC? вориконазолаv 96% Противопоказано
- Ритонавир (ингибитор протеаз)
- [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат CYP3А4]
- Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)
- Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*
- Сmах и AUC? ритонавира -
- Сmах вориконазола v66%
- AUC? вориконазола v 82%
- Сmах ритонавира v 25%
- AUC? ритонавира v 13%
- Сmах вориконазола v 24%
- AUC? вориконазола v 39%
- Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.
- Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
- Зверобой продырявленный
- [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина]
- 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола в дозе 400 мг)
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-? вориконазола v 59% Противопоказано
- Эверолимус
- [субстрат изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
- Венетоклакс [субстрат CYP3А4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса. Следует избегать одновременного применения вориконазола и венетоклакса во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
- Налоксегол
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола. Одновременное применение не рекомендуется, если доза налоксегола не будет снижена.
- Флуконазол (200 мг один раз в сутки )
- [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2С19 и CYP3A4] Сmах вориконазола ^57%
- AUC? вориконазола ^79%
- Изменения Сmах и AUCt флуконазола не установлены Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
- Фенитоин
- [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*
- Сmах вориконазола v49%
- AUC? вориконазола v 69%
- Сmах фенитоина ^67%
- AUC? фенитоина ^81%
- В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки,
- Сmах вориконазола ^34%
- AUC? вориконазола ^39% Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.
- Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
- Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]
- Сmах вориконазола v39%
- AUC0-12 вориконазола v 44%
- С12 вориконазола v51%
- Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
- Антикоагулянты
- Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг два раза в сутки)
- [субстрат изофермента CYP2C9]
- Другие пероральные антикоагулянты например, фенпрокумон, аценокумарол
- [субстрат изоферментов CYP2C9 и CYP3А4]
- Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.
- Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
- Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития нежелательных реакций. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
- Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)
- [субстраты изофермента CYP3А4] In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3А4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.
- Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
- Толваптан [субстрат CYP3А] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций толваптана. Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана.
- Иммунодепрессанты
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- Сиролимус
- (2 мг однократно)
- Циклоспорин
- (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)
- Такролимус
- (0,1 мг/кг однократно)
- Согласно данным независимого исследования:
- Сmах сиролимуса ^ в 6,6 раз
- AUC0-? сиролимуса ^ в 11 раз
- Сmах циклоспорина ^ 13%
- AUC? циклоспорина ^ 70%
- Сmах такролимуса ^ 117%
- AUCt такролимуса ^ 221%
- Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
- При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить дозу.
- При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.
- После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимусa и при необходимости увеличить его дозу.
- Длительно действующие опиаты
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- Оксикодон
- (10 мг однократно)
- Согласно данным независимого исследования:
- Сmах оксикодона ^ в 1,7 раз
- AUC0-? оксикодона ^ в 3,6 раз
- Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
- Метадон
- (32-100 мг один раз в сутки)
- [субстрат изофермента CYP3А4]
- Сmах R-метадона (активного метаболита) ^ 31%
- AUC? R-метадона (активного метаболита) ^ 47%
- Сmах S-метадона ^ 65%
- AUC? S-метадона ^ 103%
- Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к появлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
- [субстраты изофермента CYP2С9]
- Ибупрофен (400 мг однократно)
- Диклофенак
- (50 мг однократно)
- Сmах S-ибупрофена ^ 20%
- AUC0-? S-ибупрофена 100%
- Сmах диклофенака ^ 114%
- AUC0-? диклофенака ^ 78%
- Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
- Омепразол
- (40 мг один раз в сутки)*
- [ингибитор изофермента CYP2С19; субстрат изоферментов CYP2С19 и CYP3А4] Сmах омепразола ^ 116%
- AUC? омепразола ^ 280%
- Сmах вориконазола ^ 15%
- AUC? вориконазола ^ 41%
- Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2С19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных препаратов. Коррекция дозы вориконазола не требуется.
- При начале приема
- вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
- Пероральные контрацептивы*
- [субстрат изофермента CYP3А4; ингибиторы CYP2С19]
- Норэтистерон/
- этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг один раз в сутки) Сmах этинилэстрадиола ^ 36%
- AUC? этинилэстрадиола ^ 61%
- Сmах норэтистерона ^ 15%
- AUC? норэтистерона ^ 53%
- Сmах вориконазола ^ 14%
- AUC? вориконазола ^ 46% Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
- Наркотические анальгетики короткого действия
- [субстраты изофермента CYP3А4]
- Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, с одновременным применением налоксона)
- Фентанил
- (однократная доза 5 мкг/кг)
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-? алфентанила ^ в 6 раз
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-? фентанила ^ в 1,34 раза
- Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых
- изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других нежелательных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
- Статины (например, ловастатин)
- [субстраты изофермента CYP3А4] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом СYР3А4 и может приводить к рабдомиолизу.
- Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
- Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)
- [субстраты изофермента CYP2С9] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.
- Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
- Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)
- [субстраты изофермента CYP3А4] Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристин и винбластин) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.
- Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
- Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*
- [субстраты и ингибиторы изоферманта CYP3А4] Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм
- вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений
- лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
- Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*
- [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3А4] Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.
- На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.
- Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия.
- Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
- Циметидин (400 мг два раза в сутки)
- [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень рН желудочного сока]
- Сmах вориконазола ^ 18%
- AUC? вориконазола ^ 23%. Коррекция дозы не требуется.
- Дигоксин
- (0,25 мг один раз в сутки)
- [субстрат P-гликопротеина]
- Сmах дигоксин -
- AUC? дигоксин - Коррекция дозы не требуется
- Индинавир (800 мг три раза в сутки)
- [ингибитор и субстрат изофермента CYP3А4]
- Сmах индинавира -
- AUC? индинавира -
- Сmах вориконазола -
- AUC? вориконазола - Коррекция дозы не требуется.
- Антибиотики группы макролидов
- Эритромицин
- (1 г два раза в сутки)
- [ингибитор изофермента CYP3А4]
- Азитромицин (500 мг один раз в сутки)
- Сmах и AUC? вориконазола -
- Сmах и AUCt вориконазола -
- Влияние вориконазола на метоболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.
- Коррекция дозы не требуется.
- Микофеноловая кислота
- (1 г однократно)
- [субстрат уридин-5'-дифосфат-глюкуронилтрансферазы]
- Сmах микофеноловой кислоты -
- AUCt микофеноловой кислоты - Коррекция дозы не требуется.
- Кортикостероиды
- Преднизолон
- (60 мг однократно)
- [субстрат изофермента CYP3А4]
- Сmах преднизолона ^ 11%
- AUC0-? преднизолона ^ 34% Коррекция дозы не требуется.
- Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особые указания»).
- Ранитидин
- (150 мг два раза в сутки)
- [повышает рН желудочного сока]
- Сmах и AUC? вориконазола -
- Коррекция дозы не требуется.
- Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (-) выше (^) или ниже (v) интервала 80 % - 125 %.
- * Взаимное воздействие.
- AUC? , AUCt, AUC0-? - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.