- Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
- Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 (СУР 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, так как вориконазол является сильным ингибитором СУРЗА4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).
- Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
- Лекарственное средство [механизм взаимодействия] Взаимодействие:
- изменения фармакокинетических параметров (%) Рекомендации
- при одновременном
- применении
- Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
- Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)
- [мощные индукторы цитохрома P450] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
- Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
- [Индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
- Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*
- Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки*
- Cmax эфавиренза ↑ 38%
- AUCτ эфавиренза ↑ 44%
- Cmax вориконазола ↓ 61%
- AUCτ вориконазола ↓ 77%
- В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки,
- Cmax эфавиренза ↔
- AUCτ эфавиренза ↑ 17%
- В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,
- Cmax вориконазола ↑ 23%
- AUCτ вориконазола ↓ 7%
- Применение стандартных доз вориконазола и
- эфавиренза в дозе 400 мг
- один раз в сутки противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
- Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Луразидон
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Налоксегол
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Рифабутин
- [мощный индуктор
- цитохрома Р450;]
- 300 мг один раз/сутки
- 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*
- Cmax вориконазола ↓ 69%
- AUCτ вориконазола ↓ 78%
- Cmax рифабутина ↑ 195%
- AUCτ рифабутина ↑ 331%
- В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:
- Cmax вориконазола ↑ 104%
- AUCτ вориконазола ↑ 87% Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Рифампицин (600 мг один раз в сутки)
- [мощный индуктор
- цитохрома Р450;] Cmax вориконазола ↓ 93%
- AUCτ вориконазола ↓ 96%
- Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
- Высокие дозы
- (400 мг два раза в сутки)
- Низкие дозы
- (100 мг два раза в сутки)*
- Cmax и AUCτ ритонавира ↔
- Cmax вориконазола ↓ 66%
- AUCτ вориконазола ↓ 82%
- Cmax ритонавира ↓ 25%
- AUCτ ритонавира ↓13%
- Cmax вориконазола ↓ 24%
- AUCτ вориконазола ↓ 39%
- дновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Примененять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
- Зверобой продырявленный
- [индуктор цитохрома Р450 и P-гликопротеина]
- 300 мг три раза в сутки (одновременноe применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Согласно данным независимого исследования
- AUC0-∞ вориконазола ↓59% Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Толваптан
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Венетоклакс
- [субстрат CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительноe повышение плазменных концентраций венетоклакса. Одновременное применение вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»).
- Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
- Флуконазол
- (200 мг один раз в сутки)
- [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] Cmax вориконазола ↑ 57%
- AUCτ вориконазола ↑ 79%
- Изменения Cmax и AUCτ флуконазола не установлены Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.
- Фенитоин
- [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки
- (одновременноe применение с
- вориконазолом в
- дозе 400 мг два раза в сутки)*
- вориконазола ↓ 49%
- AUCτ вориконазола ↓ 69%
- Cmax фенитоина ↑ 67%
- AUCτ фенитоина ↑ 81%
- В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,
- Cmax вориконазола ↑ 34%
- AUCτ вориконазола ↑ 39%
- Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролтировать плазменные концентрации фенитоина.
- Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
- Летермовир
- [индуктор изоферментов CYP2C9, и CYP2C19] Cmax вориконазола ↓ 39%
- AUC0-12 вориконазола ↓ 44%
- C12 вориконазола ↓ 51%
- Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола
- Глаздегиб
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.
- Ингибиторы тирозинкиназы
- [субстраты изофермента CYP3A4]
- (например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4 Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы
- Антикоагулянты
- Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг два раза в сутки)
- [субстрат изофермента CYP2C9]
- Другие пероральные антикоагулянты (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]
- Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.
- Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
- Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
- Ивакафтор
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
- Эзопиклон
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол, увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.
- Бензодиазепины
- [субстраты изофермента CYP3A4]
- Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза)
- Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь)
- Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам) Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-∞ мидазолама ↑ в 3,6 раза
- Cmax мидазолама ↑ в 3,8 раза
- AUC0-∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза
- Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
- Иммуносупрессанты
- [субстраты изофермента CYP3A4]
- Сиролимус
- (2 мг однократно)
- Эверолимус
- [также субстрат
- P-гликопротеина]
- Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию и находящихся в стабильном состоянии)
- Такролимус
- (0,1 мг/кг однократно)
- огласно данным независимого исследования:
- Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз
- AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз
- Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.
- Cmax циклоспорина ↑ 13%
- AUCτ циклоспорина ↑ 70%
- Cmax такролимуса ↑ 117%
- AUCt такролимуса ↑ 221%
- Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
- Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса (см. раздел «Особые указания»).
- При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.
- После прекращения приема вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
- При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.
- После прекращения приема вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
- Длительно действующие опиаты
- [субстраты изофермента CYP3A4]
- Оксикодон
- (10 мг однократно)
- Метадон
- (32-100 мг один раз в сутки)
- [субстрат изофермента CYP3A4]
- Согласно данным независимого исследования:
- Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раз
- AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз
- Cmax R-метадона (активного метаболитa) ↑ 31%
- AUCτ R метадона (активного метаболитa) ↑ 47%
- Cmax S-метадона ↑ 65%
- AUCτ S-метадона ↑ 103% Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобится контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных явлений, связанных с опиатами.
- Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
- [субстраты изофермента CYP2C9]
- Ибупрофен
- (400 мг однократно)
- Диклофенак
- (50 мг однократно)
- Cmax S-ибупрофена ↑ 20%
- AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100%
- Cmax диклофенака ↑ 114%
- AUC0-∞ диклофенака ↑ 78%
- Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
- Омепразол
- (40 мг один раз в сутки)*
- [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] Cmax омепразола ↑ 116%
- AUCτ омепразола ↑ 280%
- Cmax вориконазола ↑ 15%
- AUCτ вориконазола ↑ 41%
- Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций данных лекарственных препаратов. Коррекция дозы вориконазола не требуется.
- При назначении вориконазола пациентам, уже получающим омепразол в дозе 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
- Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]
- Норэтистерон/
- этинилэстрадиол
- (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) Cmax этинилэстрадиола ↑ 36%
- AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61%
- Cmax норэтистерона ↑ 15%
- AUCτ норэтистерона ↑ 53%
- Cmax вориконазола ↑ 14%
- AUCτ вориконазола ↑ 46% Рекомендуется контроль состояния пациентки на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
- Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]
- Алфентанил
- (однократная доза 20 мкг/кг, с одновременным приемом налоксона)
- Фентанил
- (однократная доза 5 мкг/кг)
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-∞ фентанила ↑ 1,34-раз Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других нежелательных реакций, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия. При необходимости их доза должна быть снижена.
- Статины
- (например, ловастатин)
- [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и приводить к развитию рабдомиолиза. Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 следует оценить возможность снижения дозы статина.
- Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)
- [субстраты изофермента CYP2C9] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины в плазме крови и являться причиной гипогликемии. Рекомендован тщательный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
- Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)
- [субстраты изофермента CYP3A4] Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и приводить к развитию нейротоксичности. Следует оценить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.
- Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ
- (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*
- [субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4] Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут ингибировать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и /или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
- Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*
- [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4] Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.
- На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол позволяют предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений
- лекарственной токсичности и /или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
- Третиноин
- [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии). Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.
- Циметидин
- (400 мг два раза в сутки)
- [неспеспецифический ингибитор цитохрома P450 и повышает уровень pH желудочного сока] Cmax вориконазола ↑ 18%
- AUCτ вориконазола ↑ 23% Коррекции дозы не требуется.
- Дигоксин
- (0,25 мг один раз в сутки)
- [субстрат
- P-гликопротеина] Cmax дигоксина ↔
- AUCτ дигоксина ↔ Коррекции дозы не требуется.
- Индинавир
- (800 мг три раза в сутки)
- [субстрат и ингибитор изофермента CYP3A4] Cmax индинавира ↔
- AUCτ индинавира ↔
- Cmax вориконазола ↔
- AUCτ вориконазола ↔ Коррекции дозы не требуется.
- Антибиотики группы макролидов
- Эритромицин
- (1 г два раза в сутки)
- [ингибитор изофермента CYP3A4]
- Азитромицин
- (500 мг один раз в сутки)
- Cmax и AUCτ вориконазола ↔
- Cmax и AUCτ вориконазола ↔
- Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.
- Микофеноловая кислота (1 г однократно)
- [субстрат уридин-5ˊ-дифосфат-глюкуронилтрансферазы] Cmax микофеноловой кислоты ↔
- AUCt микофеноловой кислоты ↔ Коррекции дозы не требуется.
- Кортикостероиды
- Преднизолон
- (60 мг однократно)
- [субстрат изофермента CYP3A4]
- Cmax преднизолона ↑ 11%
- AUC0-∞ преднизолона ↑ 34%
- Коррекции дозы не требуется. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особые указания »).
- Ранитидин
- (150 мг 2 раза в сутки)
- [повышает уровень pH желудочного сока] Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Коррекции дозы не требуется.
- Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % - 125 %.
- * Взаимное воздействие.
- AUCτ, AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
- Фармацевтическая несовместимость
- Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.
- Препарат Ворилиоф нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.
- Инфузию препарата Ворилиоф не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
- Препарат Ворилиоф не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».