Окскарбазепин 600 мг 50 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой

(1 отзыв)

Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Производитель
Биоком АО
Первичная упаковка
блистер
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
В упаковке
50
Срок годности
Длительный срок
Все характеристики

Доступные варианты

Дозировка:150 мг

296.00₽

Дозировка:600 мг

925.00₽

5 (1 отзыв)

Показания

Простые, сложные парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше. Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.

Все показания

Характеристики

Производитель
Биоком АО
Срок годности
Длительный срок
Страна производитель
Россия
Специальные свойства
Беречь от детей
Действующее вещество
Окскарбазепин
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Первичная упаковка
блистер
Дозировка
600 мг
В упаковке
50
Вид товара
Лекарственные средства

Инструкция

Способ применения и дозы

Препарат Окскарбазепин можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом

Окскарбазепин начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет

2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае назначения препарата Окскарбазепин вместо другого противоэпилептического препара-та, дозу этого препарата следует снижать постепенно после начала применения препарата Окскарбазепин. При применении препарата Окскарбазепин в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Окскарбазепин из-за уве-личения суммарной дозы противоэпилептических препаратов.

Препарат Окскарбазепин можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).

На таблетках имеются риски, их можно разламывать на 2 части для облегчения проглаты-вания.

Терапевтический эффект препарата Окскарбазепин обусловлен, в первую очередь, дей-ствием его метаболита МГП.

Рутинное определение концентрации окскарбазепина или МГП в плазме крови не оправ-дано. Однако контроль концентрации МГП в плазме крови может применяться для уточ-нения соблюдения режима приема препарата пациентом (комплаентности) или в тех си-туациях, когда возможно изменение клиренса МГП, например изменение функции почек, беременность, одновременное применение с препаратами, повышающими активность «печеночных» ферментов. В вышеперечисленных ситуациях следует корректировать дозу препарата Окскарбазепин с учетом концентрации МГП в плазме крови (измеряют через

2-4 часа после приема), которую следует поддерживать на уровне < 35 мг/л.

Взрослые

Монотерапия и комбинированная терапия

Начальная доза

Начальная доза составляет 600 мг в сутки (8-10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на 2 приема. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю, до достижения желаемого терапевтического ответа.

Поддерживающая доза

Хороший терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг в сутки, при этом большинство пациентов имеют хороший клинический эффект при дозе 900 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза

У пациентов, ранее не получавших терапию противоэпилептическими средствами, эф-фективная доза составляет 1200 мг/сут, у пациентов, ранее получавших, но плохо отве-чавших на терапию другими противоэпилептическими препаратами - 2400 мг/сут.

Применение препарата Окскарбазепин в суточной дозе 2400 мг в составе комбинирован-ной терапии без снижения дозы другого противоэпилептического средства сопровожда-лось плохой переносимостью у большинства пациентов преимущественно из-за развития нежелательных явлений со стороны нервной системы. Систематическое применение пре-парата Окскарбазепин в суточной дозе выше 2400 мг не изучалось.

В условиях стационара с надлежащим контролем дозу увеличивали до 2400 мг/сут в тече-ние 48 часов.

Опыт применения препарата в суточной дозе 4200 мг крайне ограничен.

Дети и подростки

Препарат Окскарбазепин предназначен для применения у детей в возрасте от 3 лет и старше.

Начальная доза

При монотерапии препаратом Окскарбазепин и при применении препарата в составе комбинированной терапии рекомендуемую начальную дозу 8-10 мг/кг массы тела в сутки разделяют на 2 приема.

Поддерживающая доза

В комбинированной терапии целевая доза препарата Окскарбазепин, составляющая

30-46 мг/кг в сутки, должна быть достигнута не менее чем через 2 недели с момента начала терапии.

В клиническом исследовании с целевой суточной дозой препарата 46 мг/кг в комбиниро-ванной терапии у детей в возрасте от 3 до 17 лет средняя суточная доза составила 31 мг/кг в диапазоне от 6 до 51 мг/кг в сутки. В клиническом исследовании 56 % детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет достигли финальной суточной поддерживающей дозы как минимум 55 мг/кг в комбинированной терапии при целевой дозе 60 мг/кг в сутки.

Максимальная рекомендованная доза

При необходимости, для достижения желаемого терапевтического эффекта, возможно по-степенное повышение дозы. Дозу увеличивают с интервалом примерно в 1 неделю с ша-гом не более 10 мг/кг/сутки до максимальной 60 мг/кг/сут.

Эффект клиренса МГП, скорректированного по массе тела у детей

При применении препарата Окскарбазепин в монотерапии и в составе комбинированной терапии кажущийся клиренс МГП у детей при коррекции по массе тела значительно сни-жается с увеличением возраста. Детям в возрасте от 3 до 4 лет может потребоваться доза препарата, в 2 раза превышающая дозу для взрослых при коррекции по массе тела; детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться доза, превышающая дозу для взрослых на 50 % при коррекции по массе тела.

Одновременное применение с противоэпилептическими препаратами - индукторами изоферментов печени у детей

У детей в возрасте от 3 до 4 лет влияние противоэпилептических препаратов - индукто-ров изоферментов печени на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (при коррекции по массе тела). При применении препарата Окскарбазепин у детей в возрасте от 3 до 4 лет в комбинации с противоэпи-лептическими препаратами - индукторами изоферментов печени - может потребоваться доза

окскарбазепина на 60 % выше (при коррекции по массе тела), чем при монотерапии пре-паратом Окскарбазепин или при его применении в комбинации с противоэпилептиче-скими средствами, не индуцирующими изоферменты. Для детей более старших возраст-ных групп при комбинированной терапии препаратом Окскарбазепин с индукторами изоферментов печени может потребоваться незначительное увеличение дозы препарата по сравнению с монотерапией.

Пациенты в возрасте ? 65 лет

Специальная коррекция режима дозирования у данной категории пациентов необходима при нарушении функции почек (КК ? 30 мл/мин). В случае наличия риска развития гипо-натриемии необходимо проведение тщательного контроля содержания натрия в плазме крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции пече-ни легкой и средней степени. Отсутствуют данные о применении препарата Окскарбазе-пин у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, в связи с чем необхо-димо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек (КК ? 30 мл/мин) рекомендуемая началь-ная доза составляет 300 мг/сутки; повышать дозу следует медленно с интервалом не менее

1 недели до достижения желаемого терапевтического ответа.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами во время подбора дозы.

Развернуть

Показания

Простые, сложные парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.

Развернуть

Состав

Состав на одну таблетку:

действующее вещество: окскарбазепин - 600,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, гипромеллоза (гид-роксипропилметилцеллюлоза), кросповидон, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;

состав оболочки: - АкваПолиш розовый (титана диоксид (Е171), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), краситель железа оксид черный (E172), краситель же-леза оксид красный (E172), макрогол (полиэтиленгликоль)).

Развернуть

Противопоказания

Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам пре-парата.

Детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат Окскарбазепин у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизи-тельно в 25-30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов без анамнестических указаний на гиперчувствительность к карбамазепину также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на пре-парат, включая полиорганные нарушения.

Применение препарата Окскарбазепин у пациентов с нарушениями функции печени тя-желой степени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью дозировать препарат у этой категории пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Резюме рисков

Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению наруше-ний развития, в том числе врожденных пороков. Опыт применения препарата Окскарба-зепин при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возмож-ной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных пороков развития. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали тера-пию препаратом Окскарбазепин во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и дву-сторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.

По данным Североамериканского регистра беременных частота грубых пороков разви-тия, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментоз-ной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рож-дения, составляла 2,0 % (95 % доверительный интервал от 0,6 до 5,1 %) среди беремен-ных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препа-ратами во время беременности, относительный риск возникновения пороков развития у детей составляет 1,6 с доверительным интервалом 95 % от 0,46 до 5,7.

Клинические рекомендации

Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата Ок-скарбазепин в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые пре-имущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует применять минимальные эффективные дозы препарата.

По возможности и при достаточной клинической эффективности у женщин с сохранен-ным репродуктивным потенциалом и, по меньшей мере, в I триместре беременности пре-парат Окскарбазепин следует применять в монотерапии.

Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лече-ние, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.

Контроль и профилактика

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противо-эпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из воз-можных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты до и во время беременности.

При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиоло-гические изменения, происходящие в организме во время беременности, могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных пациенток необходимо регулярно оцени-вать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.

Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродо-вом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата повышалась.

Новорожденные

Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В ка-честве меры предосторожности рекомендуется применение витамина К1 в последние не-сколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали препа-рат Окскарбазепин.

У новорожденных детей чьи матери получали лечение противоэпилептическими препа-ратами, отмечались редкие случаи развития гипокальциемии. Эти случаи были обуслов-лены нарушениями кальциево-фосфорного обмена и минерализации костей.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.

Данные доклинических исследований

В стандартных токсикологических исследованиях у грызунов и кроликов при примене-нии в дозах, токсичных для материнского организма, выявлены такие эффекты, как рост эмбриофетальной смертности и/или некоторое отставание анте- и постнатального разви-тия потомства. В одном из восьми исследований эмбриофетальной токсичности отмечено увеличение частоты пороков развития потомства у крыс при применении окскарбазепина или МГП в дозах, токсичных для материнского организма. В целом данные исследований у животных свидетельствуют о малом тератогенном потенциале окскарбазепина при применении в дозах, применяемых у человека. Однако, данных исследований недоста-точно для полного исключения тератогенного эффекта.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Окскарбазепин и МГП проникают в грудное молоко. Отношение концентраций в молоке и плазме крови составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных

окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует приме-нять препарат Окскарбазепин в период грудного вскармливания.

Применение у детей в возрасте до 1 месяца

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Окскарбазепин у де-тей в возрасте до 1 месяца.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата Окскарбазепин на фертильность у человека. В исследо-ваниях на животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, сни-жение количества лютеиновых тел, снижение количества имплантаций и числа живых эмбрионов.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять надежные методы контрацепции во время применения препарата Окскарбазепин (оптимально внут-риматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с

пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.

Развернуть

Особые указания

Существуют сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при при-менении препарата Окскарбазепин. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Окскарбазепин отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Окскарбазепин в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови, лимфатической системы и дру-гих органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции.

Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосо-вых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Окскарбазепин. В случае развития гиперчувствитель-ности немедленного типа следует срочно отменить препарат Окскарбазепин и назначить альтернативную терапию.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувстви-тельностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. При возникновении признаков и симптомов реакций гипер-чувствительности, следует немедленно отменить препарат Окскарбазепин.

Гипонатриемия

У 2,7 % пациентов, получающих препарат Окскарбазепин, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Окскарбазепин или консерва-тивном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациен-тов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона) или у пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормо-на), до начала терапии препаратом Окскарбазепин следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворот-ке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3-х ме-сяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следу-ет относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и дру-гих препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, полу-чающих терапию препаратом Окскарбазепин, следует придерживаться тех же рекоменда-ций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии следует определить содер-жание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержания натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анали-зов крови.

Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточно-стью для своевременного диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тща-тельное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающими препарат Окскарбазепин.

Гематологические изменения

По данным постмаркетинговых сообщений при лечении препаратом Окскарбазепин у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоци-тоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (напри-мер, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих за-болеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных яв-лений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов вы-раженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Суицидальные мысли и поведение

У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суици-дального поведения и суицидальных мыслей. Результаты мета-анализа рандомизирован-ных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска раз-вития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препара-ты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом Окскарбазепин. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Окскарбазепин.

Дерматологические реакции

При применении препарата Окскарбазепин очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпи-дермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема.

Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возмож-ны летальные исходы. При применении препарата Окскарбазепин дерматологические ре-акции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серь-езных кожных реакций при возобновлении приема препарата Окскарбазепин. При разви-тии кожных реакций на фоне применения препарата Окскарбазепин следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.

Корреляция с HLA-B*1502

Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре

окскарбазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.

У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбама-зепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена

HLA-B*1502.

Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составля-ет

2-12 %, у тайской - около 8 %, среди некоторых групп населения Малайзии - более 15 %. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2 % и 6 % со-ответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (< 1 %).

Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.

При применении препарата Окскарбазепин у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяже-лых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избе-гать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение ге-нотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Окскарбазепин необязательно у пациентов, принадлежащих к популяциям с низкой частотой встречаемо-сти данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502).

Корреляция с HLA-А*3101

Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофи-лией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.

Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5 % у населения Евро-пы, около 10 % - у японцев, среди населения Западной Европы - около 6,7 %, в зависи-мости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5 % в населении Ав-стралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5 % до 12 %. Ча-стота более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргенти-на и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мек-сике - Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15 % среди других коренных жителей данных регионов.

Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получаю-щим терапию препаратом Окскарбазепин, не рекомендуется проведение генотипирова-ния по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*3101).

Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие

тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 или

HLA-А*3101, при применении препарата Окскарбазепин не отмечалось развития тяже-лых кожных синдромов.

При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочте-ние методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, ес-ли обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101.

Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствую-щие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено.

Нарушение функции печени

Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Гипотиреоз

Гипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскарба-зепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной ка-тегории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определе-ние концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Окскарбазепин.

Одновременный прием пероральных контрацептивов

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновре-менно с препаратом Окскарбазепин, должны быть предупреждены о возможном сниже-нии эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, полу-чающих препарат Окскарбазепин, рекомендуется дополнительное применение негормо-нальных методов контрацепции.

Синдром отмены

Как и при применении других противоэпилептических препаратов следует избегать рез-кого прекращения терапии препаратом Окскарбазепин из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.

Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Окскарбазепин, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Окскарбазепин таких явлений как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, наруше-ния зрения, гипонатриемия, угнетение сознания или другие нарушения со стороны цен-тральной нервной системы, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, паци-ентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период применения препарата.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Развернуть

Упаковка и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг - 50 шт вместе с инструкцией по применению в уп

Развернуть

Побочные действия

Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях (HP): сонливость, го-ловная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость (бо-лее чем у 10 % пациентов).

В клинических исследованиях было показано, что НР обычно слабо или умеренно выра-жены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.

Приведенные ниже данные суммируют информацию о HP, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полу-ченные в ходе его применения в клинической практике. HP сгруппированы в соответ-ствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежела-тельных реакций: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообще-ния).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; очень редко - подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоци-тоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (в том числе реакции полиорганной гиперчувствитель-ности), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение температуры тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбо-цитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, отеки в области су-ставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недо-статочность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - увеличение массы тела; очень ред-ко - гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия (чаще отмеча-ется у пациентов в возрасте ? 65 лет); очень редко - клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия < 125 ммоль/л) - как правило, в течение первых 3-х месяцев тера-пии препаратом; у некоторых пациентов - более чем через 1 год после начала лечения препаратом Окскарбазепин (сопровождающаяся развитием таких проявлений и симпто-мов как судороги, энцефалопатия, угнетение сознания, спутанность сознания); нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.

Нарушения психики: часто - ажитация (в том числе нервозность), эмоциональная лабиль-ность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (22,5 %), головная боль (14,6 %), головокружение (22,6 %); часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - диплопия (13,9 %); часто - наруше-ния зрения, затуманивание зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное голо-вокружение.

Нарушения со стороны сердца: очень редко - атриовентрикулярная блокада, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота (11,1 %), тошнота (14,1 %); часто - диарея, боли в животе, запор; очень редко - панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, алопеция, акне; нечасто - крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпи-дермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препара-тов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - чувство усталости (12 %); часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности «пече-ночных» ферментов, щелочной фосфатазы; очень редко - повышение активности амила-зы, липазы.

В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11 % пациентов). С частотой ? 1 % - < 10 %

(часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости,

нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в кро-ви.

Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании от-дельных сообщений и случаев, описанных в литературе.

Поскольку данные о нежелательных реакциях в постмаркетинговом периоде были полу-чены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна).

Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой

системы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тяжести их проявления.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Окскарбазепин. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром неадекватной секреции ан-тидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью созна-ния и другими симптомами со стороны нервной системы.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падение.

Нарушения со стороны нервной системы: нарушения речи (в том числе, дизартрия), осо-бенно в период подбора дозы.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме-тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Развернуть

Фармакотерапевтическая группа

противоэпилептическое средство

Развернуть

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибирование ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибито-рами цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение препарата Ок-скарбазепин в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изо-фермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимо-действию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов - субстратов изофермента CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не ингибируют следующие микросомальные изоферменты: CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2D6, CYP2Е1, CYP4А9 и CYP4А11.

Индукция ферментов

In vitro и in vivo окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами цитохромов CYP3A4 и CYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирую-щихся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных контрацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одновременном применении с препаратом Окскарбазепин также возможно снижение концентрации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 (например, препараты из группы иммунодепрессантов - циклоспорин).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами уридиндифос-фат-глюкуронил трансферазы, маловероятно, что in vivo они способны оказывать клини-чески значимое влияние на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина).

Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, ко-торые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфат-глюкоуронил трансферазы. В случае отмены препарата Окскарбазепин может потребо-ваться снижение дозы этих препаратов на основании клинического и лабораторного кон-троля.

In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2B и CYP3A4. Индуцирую-щее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.

Противоэпилептические препараты

При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препа-ратов - мощных индукторов цитохрома Р450, таких как карбазепин, фенитоин или фе-нобарбитал, с окскарбазепином - в каждом конкретном случае необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или мониторинг концентрации препаратов в плазме кро-ви.

Возможные взаимодействия препарата Окскарбазепин и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этих взаимодействий на AUC и минимальную концентрацию (Сmin) суммированы в таблице:

Противоэпилептический

препарат (ПЭП) Влияние препарата

Окскарбазепин на ПЭП

(Сmin) Влияние ПЭП на МГП

AUC

Карбамазепин 0-22 % уменьшение (30 % увеличение карбамазепина - 10,11 - эпоксида) 40 % уменьшение

Клобазам Не изучалось Не влияет

Фелбамат Не изучалось Не влияет

Ламотриджин Не влияет (*) Не влияет

Фенобарбитал 14-15 % увеличение 30-31 % уменьшение

Фенитоин 0-40 % увеличение 29-35 % уменьшение

Вальпроевая кислота Не влияет 0-18 % уменьшение

(*: отсутствует влияние на Cmin, AUC и Cmax)

Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40 % при одновременном применении препарата Окскарбазепин в дозе 1200 мг в сутки и выше. Поэтому при при-менении препарата Окскарбазепин в вышеуказанных дозах может потребоваться умень-шение дозы фенитоина.

Увеличение концентрации в плазме крови фенобарбитала при одновременном примене-нии с препаратом Окскарбазепин незначительно (15 %).

При одновременном применении сильных индукторов цитохрома Р450 (т. е. карбамазе-пина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшается концентрация МГП в плазме крови (на 29-40 %). Таким образом, следует проводить контроль концентрации МГП в плазме кро-ви и при необходимости корректировать дозу препарата при одновременном применении

окскарбазепина с одним или несколькими из вышеуказанных препаратов.

У препарата Окскарбазепин не было выявлено явлений аутоиндукции.

Гормональные контрацептивы

Доказано взаимодействие окскарбазепина с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48-52 % и 32-52 %, соответственно. Исследований взаимодействия препарата Окскарба-зепин с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводи-лось. Таким образом, одновременное применение препарата Окскарбазепин и гормональ-ных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних, в связи с чем пациенткам, получающим лечение препаратом Окскарбазепин, рекомендуется до-полнительное применение надежных негормональных методов контрацепции.

Блокаторы кальциевых каналов

Одновременное повторное применение препарата Окскарбазепин и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28 %, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона.

С другой стороны, при одновременном применении препарата Окскарбазепин и верапа-мила возможно снижение концентрации МГП в плазме крови на 20 %. Такое снижение концентрации МГП в плазме крови не имеет клинического значения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические па-раметры МГП; вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме (кон-центрация МГП повышается на 10 % после повторного одновременного применения). Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином, как при однократном одновремен-ном приеме, так и при приеме повторных доз препарата Окскарбазепин.

Препарат Окскарбазепин может усиливать седативный эффект этанола.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших трициклические антидепрессан-ты, не было выявлено клинически значимых взаимодействий.

Одновременное применение препаратов лития и окскарбазепина может усиливать нейро-токсичность.

Развернуть

Фармакодинамика

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действи-ем его метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарба-зепина и его МГП связан в основном с блокадой потенциалзависимых натриевых кана-лов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибирова-нию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического про-ведения импульсов. Реализации противосудорожного действия препарата может также способствовать повышение проводимости для ионов калия и модуляция высокопорого-вых кальциевых каналов. Не отмечено значимого взаимодействия с нейромедиаторами или с модуляторными участками рецепторов.

Фармакодинамика

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что окскарбазепин и МГП обладают выраженным противосудорожным действием. У грызунов продемонстрирована эффективность при генерализованных тонико-клонических судорогах и в меньшей сте-пени - при клонических судорогах; у макак-резусов с алюминиевыми имплантатами от-мечено купирование или уменьшение частоты развития хронических рецидивирующих парциальных судорог. У мышей и крыс не отмечено развития толерантности (т. е. ослаб-ления противосудорожной активности) при ежедневном применении окскарбазепина и МГП в течение 5 дней или 4 недель соответственно.

Клиническая эффективность

Эффективность окскарбазепина при эпилептических приступах была продемонстрирова-на как при монотерапии, так и при применении препарата в составе комбинированной терапии у детей и взрослых.

Окскарбазепин может быть использован для замены других противоэпилептических средств в тех случаях, когда при применении последних не достигается удовлетворитель-ного терапевтического ответа на лечение.

Развернуть

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Развернуть

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, овальные, двояковы-пуклые, с риской с одной стороны. Допустима незначительная шероховатость поверхно-сти. На поперечном разрезе ядро таблетки от почти белого до светло-желтого, коричнева-того или светло-оранжевого цвета.

Развернуть

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь окскарбазепин в таблетированной форме быстро и практически полностью (> 95 %) всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - МГП. После однократного приема окскарбазепина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) МГП составляет 31,5 мкмоль/л, среднее время ее достижения (Тmах) - около 5 часов. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина.

Связь с белками плазмы крови и распределение

Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диа-пазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке кро-ви. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. В одном случае были за-регистрированы сходные значения концентрации МГП в плазме крови у новорожденного ребенка и его матери.

В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2 %

окскарбазепина и 70 % МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме

окскарбазепина 2 раза в сутки.

В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависи-мы в диапазоне суточных доз 300-2400 мг.

Метаболизм

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активно-го метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное коли-чество МГП (около 4 % дозы) окисляется с образованием неактивного метаболита

10,11-дигидроксипроизводного (ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимуществен-но почками. Более 95 % дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1 % - в не-измененном виде. Около 4 % дозы выводится через кишечник. Приблизительно 80 % до-зы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49 %), так и в виде неизмененного МГП (27 %); неактивный ДГП составляет около 3 %, конъюгаты окскарбазепина - около 13 % дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3-2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

После приема окскарбазепина однократно (в дозе 300 мг) и многократно (в до-зе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет Сmах и значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для МГП были на 30-60 % выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 года), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина (КК). В связи с тем, что подбор терапевтической дозы окскарбазепина осуществляется индивидуально, не требуется специальной коррекции режима дозирования для данной категории пациентов при отсутствии нарушений функ-ции почек.

Дети

Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением воз-раста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Средний клиренс, скорректиро-ванный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43 % выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректиро-ванный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

Пол

Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократ-ного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и сред-ней степеней не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции почек

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от КК. У пациентов с нару-шениями функции почек (КК ? 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарба-зепина период полувыведения МГП увеличивается на 60-90 % (до 16-19 часов), a AUC увеличивается в 2 раза.

Беременные пациентки

Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, кото-рые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот пе-риод (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Развернуть

Передозировка

Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описан-ная в сообщениях, составляла приблизительно 48000 мг.

Симптомы

Нарушения водно-электролитного баланса: гипонатриемия.

Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, диски-незия.

Нарушения психики: агрессия, ажитация, спутанность сознания.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Лечение

Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживаю-щее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина мо-жет быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля.

Рекомендуется контролировать жизненно важные функции организма, уделяя особое внимание нарушениям проводимости сердца, водно-электролитного баланса и функции дыхательной системы.

Развернуть