- Механизм действия
- Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТз, 5-НТ7 и 5-НТш рецепторов, частичного агониста 5-НТ)В рецепторов и полного агониста 5-НТ,а рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.
- В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у человека с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов "C-MADAM или nC-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% на дозе 5 мг/сут, 65% на дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.
- Клиническая эффективность и безопасность
- Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (<12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8-недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение, как минимум, на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.
- Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р=0,007); -3,6 балла (р<0,001); -4,6 балла (р<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили-2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализ NRI).
- Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.
- Поддерживающая терапия
- Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки - времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.
- Пожилые пациенты
- В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном исследовании применения препарата в фиксированной дозе у пожилых пациентов с депрессией (>65 лет, п=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо с точки зрения улучшения при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).
- Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и выраженными симптомами тревоги
- Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS >30) и у пациентов с депрессией и выраженными симптомами тревоги (исходный общий балл по шкале НАМ-А >20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.
- Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.
- Влияние вортиоксетина на результаты Теста замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели)
- Эффективность вортиоксетина (в дозе 5-20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном - у пожилых пациентов.
- Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на результаты теста замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при А = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р < 0,0001) в двух исследованиях у взрослых и А = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в мета-анализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.
- В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по
- шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для
- вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (р = 0,0003).
- В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки
- субъективного дефицита, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).
- Переносимость и безопасность
- Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».
- Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.
- В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недели) терапии вортиоксетином.
- Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27,0)).
- Влияние вортиоксетина на половую функцию дополнительно оценивали в 8-недельном, двойном слепом сравнительном исследовании с использованием
- гибкого дозирования (п=424) по сравнению с эсциталопрамом у пациентов, получавших лечение СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) в течение, как минимум, 6 недель, с низким уровнем депрессивных симптомов (показатель «общая клиническая оценка-тяжесть заболевания» на исходном уровне < 3) и TESD, вызванным предыдущим лечением СИОЗС. При применении вортиоксетина в дозе 10-20 мг/сутки отмечалось статистически значимо меньшее TESD, чем при применении эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сутки, измеренное при помощи изменения общего показателя Опросника изменения половой функции-14 (CSFQ-14) (2,2 балла, р=0,013) на 8 неделе. На 8 неделе доля пациентов, у которой отмечался ответ на лечение, значимо не отличалась в группе применения вортиоксетина (162 (74,7 %)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) (ОШ 1,5 (р=0,057). Антидепрессивный эффект отмечался в обеих группах лечения.
- В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.
- Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях.
- У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.
- Дети и подростки (до 18 лет)
- Было проведено одно рандомизированное, двойное, слепое, плацебо-контролируемое, 8-недельное исследование фиксированной дозы препаратов с активным препаратом сравнения с участием пациентов с БДР в возрасте от 12 до 17 лет. Исследование включало 4-недельный, простой, слепой вводный период с использованием плацебо со стандартизированным психосоциальным вмешательством (N=777). Были рандомизированы только пациенты, у которых не отмечалось ответа в вводном периоде (N=615). По данным общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей (CDRS-R) вортиоксетин в дозе 10 и 20 мг/сут не был статистически эффективнее плацебо. Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг/сут) статистически отличался от плацебо по данным общего балла шкалы CDRS-R. В целом, профиль нежелательных реакций вортиоксетина у подростков был схож с таковым у взрослых пациентов, за исключением более высокой частоты явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков по сравнению со взрослыми. Частота отмены лекарственного препарата в связи с нежелательными явлениями (главным образом, суицидальными мыслями, тошнотой и рвотой) была самой высокой у пациентов, получавших вортиоксетин в дозе 20 мг/сут (5,6 %) по сравнению с вортиоксетином в дозе 10 мг/сут (2,7%), флуоксетином (3,3 %) и плацебо (1,3 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме вортиоксетина были тошнота, рвота и головная боль. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4-недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо 13/777 [1,7 %]), так и 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 10 мг/сут 2/147 [1,4 %], вортиоксетин 20 мг/сутки 6/161 [3,7 %], флуоксетин 6/153 [3,9 %], плацебо 0/154 [0 %]). Частота случаев суицидальных мыслей и поведения, измеренная по Шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (C-SSRS) была схожей между всеми группами пациентов.