Филахромин в Зверевом

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Натива, ООО

Россия

Генфатиниб,Гистамель,Гливек,Неопакс

твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета. Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.

Капсулы 100 мг - 120 шт в уп.

На одну капсулу: Активное вещество: 100 мг Иматиниба мезилат 119,5 мг, в пересчете на иматиниб 100 мг Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 92 мг Кросповидон 15 мг Кремния диоксид коллоидный 1,5 мг Магния стеарат 2 мг Состав капсулы: корпус капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%; крышечка капсулы: индигокармин - 0,3%, титана диоксид - 1%, железа оксид желтый - 1,7143%, желатин - до 100%.

Лечение препаратом Филахромин® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Рекомендуется соблюдать осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек. При применении препарата Филахромин® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При приеме иматиниба в отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При применении препарата Филахромин® у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов. У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Могут отмечаться как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом. У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом. Выраженное повышение активности трансаминаз печени или концентрации билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы иматиниба или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели). Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин®. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин®. Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты. Во время терапии препаратом Филахромин® и, как минимум, в течение 3-х месяцев после ее завершения следует использовать надежные методы контрацепции. Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами: Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 - ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми лекарственными средствами группы азолов (в том числе кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками- макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Филахромин® с лекарственными средствами - ингибиторами изоферментов CYP3A4. Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, рифампицином, противоэпилептическими препаратами: карбамазепином, окскарбазепином, фенитоином, фенобарбиталом, фосфенитоином, примидоном или препаратами зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид). Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины). Иматиниб in vitro ингибирует также изоферменты CYP2C9 и CYP2C19. При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов. У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом коррекции режима дозирования не требуется. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

Всасывание После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч). Распределение Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами). Метаболизм Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба является N-деметилированное пиперазиновое производное, циркулирующее в кровеносном русле, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба. Выведение Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68%, почками - 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры иматиниба не изменяются. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5-2,5 раза. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов У пациентов старше 65 лет объем распределения незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы. Фармакокинетика у детей Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. Установлена кумуляция иматиниба после повторного приема. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/ м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (хронический миелоидный лейкоз, Ph+ острый лимфобластный лейкоз и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м2 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика при нарушениях функции печени У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются. Фармакокинетика при нарушениях функции почек При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых. - Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых. - Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией. - Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии. - Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов. - Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом. - Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой. - Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов. - Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов. - Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата. - Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-ro года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с РЬ+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям. - Беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью: Следует с осторожностью применять препарат Филахромин®: - у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести; - у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести; - у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; - при проведении регулярной процедуры гемодиализа; - при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; - при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раз

В клинической практике отмечалось ограниченное число случаев передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Передозировка у взрослых При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени. При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли. Передозировка у детей и подростков При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные. Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами. При применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО могут возникать миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата. Нежелательные реакции, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония1, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва. Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, нечеткость (затуманенность) зрения, конъюнктивальные кровоизлияния, синдром "сухого глаза"; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, снижение слуха. Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, "приливы"4; редко -аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, повышение артериального давления. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияние4, тромбоз/эмболия; редко - гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, субдуральная гематома, снижение артериального давления; очень редко - анафилактический шок. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро¬эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение7, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, эзофагит, рвота кровью, перфорация ЖКТ11, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость; редко - колит, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости; частота неизвестна - замедление роста у детей. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто - общее недомогание, боль в груди. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови. 1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО. 2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО. 3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. 4 "Приливы" наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО. 5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. 6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО. 8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО. 9 Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени при применении иматиниба. 10 Имеются данные о случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями при применении иматиниба. 11 Имеются данные о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом при применении иматиниба. Описание отдельных нежелательных реакций Угнетение кроветворения Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения. Кровоизлияние/кровотечение Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они могут возникать у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией. Отеки и задержка жидкости Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего могут возникать периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, могут быть квалифицированы как "задержка жидкости". В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих). У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (> 65 лет). Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия. Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена иматиниба. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами. Гепатотоксичность Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно может проявляться в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель. Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто могут возникать у пациентов со злокачественными ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего может возникать у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии). Тяжелые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ могут отмечаться на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно¬сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.