Зоэли в Никольском

Контрацептивное средство комбинированное (эстроген+гестаген).

Дельфарм Лилль С.А.С./ Мерк Шарп и Доум Б.В.

Франция/Нидерланды

Для таблеток, содержащих действующие вещества Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «nе» с двух сторон, цвет ядра на разрезе от белого до почти белого. Для таблеток, не содержащих действующих веществ (плацебо) Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «р» с двух сторон, цвет ядра на разрезе от белого до почти белого.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой по 28 шт в уп. (24 белые таблетки, содержащие действующие вещества, и 4 желтые таблетки плацебо).

1 таб. эстрадиола гемигидрат 1.55 мг, что соответствует содержанию эстрадиола 1.5 мг номегэстрола ацетат 2.5 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 14 мг, кросповидон - 2.4 мг, тальк - 0.7 мг, магния стеарат - 0.7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.44 мг, лактозы моногидрат - 57.71 мг. Состав оболочки: опадрай II белый - 1.6 мг (поливиниловый спирт - 0.64 мг, титана диоксид - 0.4 мг, макрогол 3350 - 0.32 мг, тальк - 0.24 мг). Таблетки (плацебо), Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 14 мг, кросповидон - 2.4 мг, тальк - 0.7 мг, магния стеарат - 0.7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.44 мг, лактозы моногидрат - 61.76 мг. Состав оболочки: опадрай II желтый - 2.4 мг (поливиниловый спирт - 0.96 мг, титана диоксид - 0.58 мг, макрогол 3350 - 0.48 мг, тальк - 0.36 мг, краситель железа оксид желтый - 0.016 мг, краситель железа оксид черный - 0.00024 мг).

При наличии любых из перечисленных ниже состояний, заболеваний, факторов риска следует оценить пользу от применения препарата Зоэли и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием препарата Зоэли . В случаях ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения препарата Зоэли. Приведенные ниже данные были получены в ходе эпидемиологических исследований при применении КГК, содержащих этинилэстрадиол. Препарат Зоэли содержит 17 бета-эстрадиол, тем не менее особые указания, касающиеся приема комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, считаются применимыми и для препарата Зоэли. Сосудистые нарушения •Применение КГК сопровождается повышением риска развития ВТЭ по сравнению с риском развития ВТЭ у пациентов, не применяющих КГК. Наибольший дополнительный риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КГК. Риск также повышается в начале применения КГК или при возобновлении применения того же или другого КГК после перерыва в 4 и более недель. Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что частота развития ВТЭ у пациенток без известных факторов риска, принимающих низкодозированные (<50 мкг этинилэстрадиола) КГК, составляет от 3 до 12 случаев на 10000 женщин-лет (ЖЛ). Для сравнения, аналогичный параметр у небеременных пациенток, которые не принимают КГК, составляет от 1 до 5 случаев на 10000ЖЛ, а у беременных женщин- от 5 до 20 случаев на 10000ЖЛ (данные о беременности основаны на фактической длительности беременности в стандартных исследованиях; на основании положения, что беременность длится 9 месяцев, риск составляет от 7 до 27 случаев на 10000 ЖЛ). У женщин в послеродовом периоде риск развития ВТЭ составляет от 40 до 65 случаев на 10000 ЖЛ. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев. Отсутствуют данные о влиянии препарата Зоэлина риск развития венозных тромбозов и эмболий по сравнению с другими КГК. •В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением КГК и повышением риска развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки). •У пациенток, принимавших КГК, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в том числе печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен или сосудов сетчатки. •Симптомы венозных и артериальных тромбозов или острого нарушения мозгового кровообращения могут включать в себя следующие состояния: внезапная боль и/или отек нижней конечности; внезапная интенсивная боль в груди, иррадиирующая или не иррадиирующая в левую руку; внезапная одышка; внезапный кашель; необычная тяжелая и длительная головная боль; внезапная частичная или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; головокружение; коллапс, сопровождающийся или ие сопровождающийся очаговыми судорогами; слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела; двигательные расстройства; «острый живот». •Риск развития венозных тромбоэмболий возрастает при наличии следующих факторов риска: -Возраст. -Наличие заболеваний в семейном анамнезе (венозные тромбозы и эмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте <50 лет). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом. -Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма. В этих случаях следует прекратить прием препарата (по крайней мере за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления двигательной активности. В случае если применение КОК не было прекращено заранее, следует рассмотреть необходимость применения антитромботических средств (см. также раздел «Противопоказания»). -Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м:). -Авиаперелет длительностью более 4 часов может временно увеличить риск образования тромба, особенно у женщин с другими факторами риска. •Отсутствует достаточная информация о роли тромбофлебита поверхностных вен и варикозного расширения вен в этиологии венозных тромбозов. •Риск развития осложнений артериальных тромбоэмболий или острого нарушения мозгового кровообращения возрастает при наличии следующих факторов риска: -Возраст. -Курение (риск еще в большей степени увеличивается при интенсивном курении, особенно у женщин старше 35 лет). Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать КОК. -Дислипопротеинемия. -Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2). -Артериальная гипертензия. -Мигрень. -Порок клапанов сердца. -Фибрилляция предсердий. -Наличие заболеваний в семейном анамнезе (артериальные тромбозы у братьев, сестер или у родителей в возрасте <50 лет). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом. •Другие состояния, которые сопровождались нежелательными сосудистыми нарушениями, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию. •Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде. •Увеличение частоты или тяжести мигрени при применении КОК (которое может предшествовать развитию цереброваскулярного осложнения) является основанием для немедленной отмены приема препарата Зоэли. Женщинам, принимающим КОК. необходимо обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случаях предполагаемого или подтвержденного тромбоза прием КОК следует прекратить. При этом следует начать адекватную контрацепцию, учитывая тератогенность терапии антикоагулянтами (кумаринами). Опухоли •Наиболее значимый фактор риска развития рака шейки матки - персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (HPV). В эпидемиологических исследованиях было показано, что длительное применение комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, способствует повышению этого риска, однако остается неясным, в какой степени данный эффект связан с другими факторами, такими как более частое исследование шейки матки или особенности сексуального поведения, включая применение барьерных контрацептивов, или с комбинацией этих факторов. Причинно-следственная связь с приемом КОК не доказана. •При применении КОК в более высоких дозах (50мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на КОК, содержащие 17[1-эстрадиол. •При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, было выявлено небольшое увеличение относительного риска (ОР) развития рака молочной железы (ОР = 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали КОК. небольшое по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. У женщин, применяющих КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших. Во время применения КОК риск развития рака молочной железы незначительно увеличивается, что, возможно, обусловлено более ранней диагностикой, действием препарата или комбинацией этих двух факторов. •В редких случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо исключить опухоль печени. Другие состояния •У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК. •У многих женщин, получающих КОК, отмечалось небольшое повышение артериального давления, однако клинически значимое повышение артериального давления наблюдалось редко. Связь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. Однако если на фоне приема КОК развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить прием КОК и назначить гипотензивную терапию. При адекватном контроле артериального давления с помощью гипотензивных препаратов возможно возобновление приема КОК. В клинических исследованиях длительностью до двух лет не было выявлено клинически значимых изменений артериального давления при применении препарата Зоэли . •На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), герпес во время беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом. •У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека. •При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена КОК до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, необходимо прекратить прием КОК. •Несмотря на то. что КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в изменении режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК, содержащие менее 0.05 мг этим ил эстрадиола, отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих КОК, особенно в течение первых месяцев. Препарат Зоэли не оказывает влияния на инсулинорезистентность периферических тканей и толерантность к глюкозе у здоровых женщин (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). •Болезнь Крона, язвенный колит и ухудшение течения депрессии ассоциировались с приемом КОК. •Иногда развивалась хлоазма. особенно у женщин с данным заболеванием в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия ультрафиолетового света во время приема КОК. Медицинские обследования /консультации Перед назначением или возобновлением приема препарата Зоэли следует тщательно ознакомиться с медицинским анамнезом (включая семейный) женщины и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и при наличии показаний провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предостережений. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется в каждом отдельном случае, но не реже чем 1 раз в 6 месяцев. Женщины должны быть информированы о том, что КОК не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем. Снижение эффективности Эффективность КОК может снизиться в случае пропуска таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройств во время приема таблеток, содержащих действующие вещества, (см. раздел «Способ применения и дозы») или в случае сопутствующей терапии, что снижает концентрацию номегэстрола ацетата в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Изменения характера менструаций При приеме любых КОК могут наблюдаться «прорывные» кровотечения или «мажущие» выделения, особенно в первые несколько месяцев. Следовательно, проведение обследования при нерегулярных кровотечениях обосновано только после периода адаптации (примерно 3 цикла). У 15-20% женщин при применении препарата Зоэли наблюдались ациклические кровянистые выделения после данного периода адаптации. Если нерегулярные кровотечения сохраняются или возникают после предыдущих регулярных циклов, необходимо предположить негормональные причины и провести диагностические исследования для исключения злокачественной опухоли или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание. У женщин, принимавших препарат Зоэли®, продолжительность кровотечений «отмены» составила в среднем 3-4 дня. Некоторые женщины, принимавшие препарат Зоэли\ отмечали отсутствие кровотечения «отмены» во время приема желтых таблеток плацебо, хотя они не были беременны. При проведении клинических исследований отсутствие кровотечения «отмены» отмечалось в 18-32% случаев (на протяжении циклов с 1 по 12). В подобных случаях отсутствие кровотечения «отмены» не было связано с более высокой частотой «прорывных» кровотечений / «мажущих» выделений в последующих циклах. У 4,6% женщин наблюдалось отсутствие кровотечения «отмены» в каждом из первых трех циклов применения препарата. В данной подгруппе был высокий процент женщин с отсутствием кровотечения «отмены» в последующих циклах (76-87%). Из 28% женщин, у которых кровотечение «отмены» отсутствовало по крайней мере в одном цикле (на протяжении циклов 2, 3 или 4), у 51-62% пациенток также наблюдалось отсутствие кровотечения «отмены» в последующих циклах. Если при приеме препарата Зоэли в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», отсутствует кровотечение «отмены», то вероятность беременности низкая. Однако если женщина не принимала препарат в соответствии с рекомендациями или если отсутствуют два кровотечения «отмены» подряд, то необходимо исключить беременность. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ Препарат Зоэли не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих препаратов. Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зоэли Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами, индуцирующими ферменты, может привести к «прорывным» кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции. Печёночный метаболизм: возможно взаимодействие с лекарственными или растительными препаратами - индукторами микросомальных ферментов, прежде всего ферментов цитохрома Р450 (CYP), что может привести к увеличенному клиренсу и уменьшению концентрации половых гормонов в плазме крови и к снижению эффективности КОК, в том числе и лекарственного препарата Зоэли. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин; лекарственные препараты или препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); в меньшей степени лекарственные препараты, содержащие окскарбазепин, топирамат, фелбамат и гризеофульвин; а также некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир и нелфинавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин и эфавиренз). Индуцирование ферментов может происходить после нескольких дней применения препарата. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения терапии препаратом индуцирование ферментов может продолжаться приблизительно 28 дней. При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ (например, нелфинавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и/или комбинации с препаратами для лечения вируса гепатита С (например, боцепревиром. телапревиром) могут увеличивать или уменьшать концентрацию прогестагенов, включая номегэстрола ацетат, или эстрогена. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым. Женщинам, получающим лечение одним из вышеуказанных лекарственных или растительных препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, следует сообщить, что эффективность препарата Зоэли может быть снижена. Во время сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует также пользоваться барьерным методом контрацепции. Если прием сопутствующего препарата продолжается и после окончания в упаковке таблеток, содержащих активные вещества, то необходимо пропустить интервал приема таблеток плацебо и начать прием таблеток из следующей упаковки препарата. При длительном лечении лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные печеночные ферменты, необходимо рассмотреть использование альтернативного метода контрацепции, не подверженного влиянию лекарственных препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты. Совместное применение сильных (например. кетоконазола, итраконазола, кларитромицина) или средних (например, флуконазола, дилтиазема, эритромицина) ингибиторов CYP3A может увеличить концентрацию эстрогенов и прогестагенов в сыворотке крови. Для препарата Зоэлик не проводилось исследований лекарственных взаимодействий, однако были проведены два исследования применения комбинации номегэстрола ацетата и эстрадиола в более высоких дозах (номегэстрола ацетат 3,75 мг+ эстрадиол 1,5 мг) в сочетании с рифампицином и в сочетании с кетоконазолом в популяции женщин постменопаузального возраста. Сопутствующий прием рифампицина снижает AUC 0-бесконечность номегэстрола ацетата на 95% и увеличивает AUC 0-t(last) эстрадиола на 25%. Сопутствующий прием кетоконазола (однократная доза 200 мг) не оказывает влияния на метаболизм эстрадиола, но увеличивает максимальную концентрацию (85%) и AUC 0-бесконечность (115%) номегэстрола ацетата, однако данные изменения не являются клинически значимыми. Предполагается, что схожие изменения могут иметь место в случае применения данных препаратов у женщин репродуктивного возраста. Влияние препарата Зоэли на другие лекарственные препараты Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрации лекарственных препаратов в плазме и в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина). Влияние препарата Зоэли " па лабораторные тесты Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрации (транспортных) белков в плазме (например, КСГ и фракции липидов/липопротеинов), показатели углеводного обмена, показатели свертывания крови и фибринолиза. Данные показатели обычно не выходят за границы нормальных значений.

Номегэстрола ацетат Всасывание Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема максимальная концентрация в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность номегэстрола ацетата. Распределение Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97-98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Явный объем распределения номегэстрола ацетата в равновесном состоянии составляет 1645 ± 576 л. Метаболизм Номегэстрола ацетат метабол из и руется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома Р450 печени, в основном CYP3A4 и CYP3A5; также возможно участие в метаболизме изоферментов CYP2C8 и CYP2C19. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму второй фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч. Выведение Период полувыведения (t1/2) в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). Период полувыведения метаболитов не установлен. Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник. Примерно 80% дозы выводится почками и через кишечник в течение 4 дней. Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает выведение почками. Линейность Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0.625-5 мг (оценивалась у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста). Равновесное состояние ГСПГ не оказывает влияния на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя концентрация в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 ч после приема препарата. Взаимодействия In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенного индуцирующего или ингибирующего действия на изоферменты цитохрома Р450 и не взаимодействует с гликопротеином Р. Эстрадиол (Е2) Всасывание Эстрадиол подвергается выраженному метаболизму при «первом прохождении» через печень после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 1%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность эстрадиола. Распределение Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1-2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде. Метаболизм Экзогенный эстрадиол активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола сходный. Эстрадиол быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени (в основном в эстрон), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Имеется динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и эстрон-сульфатом за счет активности различных ферментов. включая эстрадиолдегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление эстрона и эстрадиола происходит под действием изоферментов цитохрома Р450, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9. Выведение Эстрадиол быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной рециркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате период полувыведения эстрадиола, скорректированный с учетом исходного показателя, варьирует в широких пределах и составляет 3,6 ± 1.5 ч после внутривенного введения. Равновесное состояние Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови - 50 пг/мл. Данные концентрации эстрадиола соответствуют таковым в начальной и поздней фазах менструального цикла. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика номегэстрола ацетата (первичная цель) после однократного приема внутрь препарата Зоэли была сопоставима у здоровых девочек-подростков после наступления менархе и у взрослых женщин. Концентрация эстрадиола (вторичная цель) у девочек-подростков в сравнении со взрослыми женщинами была сопоставимой в течение первых 24 ч и ниже, чем у взрослых женщин, через 24 ч. Клиническая значимость данного результата неизвестна. Нарушение функции почек Влияние заболеваний почек на фармакокинетику препарата Зоэли не изучалось. Нарушение функции печени Влияние заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов. Этнические группы Фармакокинетика препарата у представителей этнических групп специально не изучалась.

Контрацепция.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Отсутствуют эпидемиологические данные о применении КОК, содержащих 17^-эстрадиол, однако противопоказания к применению препарата Зоэли соответствуют противопоказаниям к применению КГК, содержащих этинилэстрадиол. В случае возникновения любого из этих состояний/заболеваний в период применения препарата Зоэли следует немедленно прекратить прием препарата. •Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, в том числе в анамнезе. •Артериальные тромбозы (инфаркт миокарда) или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в том числе в анамнезе. •Острые нарушения мозгового кровообращения, в том числе в анамнезе. •Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в том числе в анамнезе. •Выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов (см. раздел «Особые указания»), такие как: -сахарный диабет с сосудистыми симптомам

Повторное применение препарата Зоэли в дозах, которые в 5 раз превышали рекомендуемые, и однократный прием номегэстрола ацетата в дозах, которые в 40 раз превышали рекомендуемые, не сопровождались нежелательными явлениями Симптомы, которые могут возникнуть при передозировке: тошнота, рвота, кровянистые выделения из влагалища. Антидотов не существует. Дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Безопасность применения препарата Зоэли* оценивалась в ходе семи многоцентровых клинических исследований продолжительностью до двух лет. В данные исследования были включены 3490 женщин в возрасте 18-50 лет (суммарно 35028 циклов). Переносимость препарата Зоэли хорошая, профиль безопасности сходен с таковым у других КОК. В таблице перечислены возможные нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы при применении препарата. Частота нежелательных явлений указана в терминах «очень часто» (> 1/10), «часто» (<1/10, >1/100), «нечасто» (<1/100, > 1/1000) и «редко» (<1/1000, > 1/10000) в соответствии с классификацией MedDRA (синонимы или сопутствующие состояния не перечислены, однако также должны учитываться). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто повышение аппетита,задержка жидкости Редко снижение аппетита Нарушения психики Часто снижение либидо, депрессия, перепады настроения Редко повышение либидо Нарушения со стороны нервной системы Часто мигрень, головная боль Редко транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярные нарушения, нарушение внимания Нарушения со стороны органа зрения Редко непереносимость контактных линз, сухость слизистой глаз Нарушения со стороны сосудов Нечасто "приливы" Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Часто тошнота Нечасто вздутие живота Редко сухость во рту Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Редко холецистит, желчнокаменная болезнь Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто акне* Нечасто гипергидроз, алопеция, зуд, сухость кожи, себорея Редко хлоазма, гипертрихоз Нарушения со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани Нечасто ощущение тяжести Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Очень часто нерегулярные кровотечения "отмены" Часто обильные ациклические кровотечения, обильные менструальноподобные кровотечения, болезненность молочных желез, боль в области малого таза Нечасто скудные менструальноподобные кровотечения, нагрубание молочных желез, галакторея, спазм мышц матки, предменструальноподобный синдром, уплотнения в молочных железах, диспареуния, сухость слизистой вульвы и влагалища Редко неприятный запах из влагалища, дискомфорт в области влагалища Общие расстройства и нарушения в месте введения Нечасто раздражительность, отек Редко чувство голода Лабораторные и инструментальные данные Часто увеличение массы тела Нечасто увеличение активности печеночных ферментов *Акне представляет собой не спонтанно сообщаемое, а запрашиваемое явление, поскольку оценка проводилась при каждом визите в ходе исследования. Кроме указанных выше нежелательных явлений, при применении препарата Зоэли® сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии, артериальной тромбоэмболии, реакциях гиперчувствительности (частота возникновения не установлена). Побочные эффекты, которые возникали при приеме КОК, содержащих этинилэстрадиол, подробно описаны в разделе "Особые указания": венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение артериального давления, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы), хлоазма. У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК. У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.