Золента ромфарм 4 мг 1 шт. флакон лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Препарат Золента Ромфарм должен вводиться пациентам только медицин-скими работниками, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфо-натов. Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при её наличии) пе-ред введением препарата. Препарат не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими каль-ций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Вводить внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут. Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множе-ственной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Пациентам следует дополнительно назначить кальций внутрь в до-зе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями у взрослых и пациентов пожилого возраста При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая одно-кратно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Пациенты с нарушением функции почек: Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. В клинические исследования не были включены пациенты с креатинином сыворотки >400 мкмоль/л или> 4,5 мг/дл. Пациентам, у которых концен-трация креатинина в сыворотке крови составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования. Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множе-ственной миеломе: При начале лечения необходимо определить концентрацию креатинина сыворотки крови и клиренс креатинина. Доза препарата Золента Ромфарм зависит от исходного КК, рассчитанно-го по формуле Кокрофта-Голта. Препарат Золента Ромфарм противопоказан пациентам с тяжелой почеч-ной недостаточностью (КК <30 мл/мин) (см. раздел Противопоказания). Рекомендуемые дозы для у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) приведены ниже: Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза золедроновой кислоты

60 4,0 мг 50-60 3,5 мг 40-49 3,3 мг 30-39 3,0 мг

После начала терапии следует проводить определение концентрации сы-вороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

• для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сы-воротке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл), повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл;
• для пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сы-воротке крови от нормы (>1,4 мг/дл), повышение сывороточного креа-тинина на 1 мг/дл. Терапию золедроновой кислотой возобновляют в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигнет значений в пределах ± 10% от исходного значения. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий: Раствор готовят в асептических условиях. К содержимому флакона добавляют 5 мл воды для инъекций из прилагае-мой ампулы, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл инфузион-ного раствора, не содержащего кальций (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы). Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приго-товления. Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими препаратами или с растворами, содержащими кальций и другие двухва-лентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Для введения приго-товленного раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

- Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, ком-прессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.

- Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л)

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: золедроновой кислоты моногидрат 4,264 мг, в пе-ресчёте на золедроновую кислоту - 4,00 мг;

вспомогательные вещества: маннитол - 220,00 мг, натрия цитрат дигид-рат - 24,00 мг.

1 ампула с растворителем содержит:

вода для инъекций - 5,0 мл.

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфос-фонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не уста-новлены). С осторожностью С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК >30 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с дру-гими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяже-лой степени. С осторожностью следует применять одновременно с другими препарата-ми, обладающими нефротоксическим потенциалом. С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти. Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории. Применение во время беременности и в период грудного вскармлива-ния Применение в период беременности Применение препарата Золента Ромфарм во время беременности противо-показано. Нет данных о применении золедроновой кислоты во время беременности у человека. При возникновении беременности во время терапии бисфосфо-натами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависи-мость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения препарата и особенностей конкретного препарата неизвестна. В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном при-менении золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхност-ных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений от-мечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зареги-стрированы явления материнской токсичности, которые были связаны или вызваны гипокальциемией, индуцированной препаратом. Пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо пре-дупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой. Применение в период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. При-менение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Фертильность Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека. В исследованиях у животных, при подкожном введении в дозе 0,1 мг/кг в сутки, золедроновая кислота подавляла фертильность.

Перед инфузией золедроновой кислоты следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9 % раствора натрия хлорида до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возник-новения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. После вве-дения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль концентра-ции кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и креа-тинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфате-мии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковре-менном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у дан-ной категории пациентов.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с мета-стазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, ком-прессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости следует принимать во внимание, что терапевтиче-ский эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроно-вой кислотой.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне при-менения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относится дегидратация, предшествующее нарушение функ-ции почек, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроно-вой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нару-шения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функ-ции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до почеч-ной недостаточности возникновения необходимости в проведении гемоди-ализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты. Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюда-ется у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки кро-ви перед каждым введением препарата.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множествен-ной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении при-знаков нарушения функции почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после того, как концентрация креатинина до-стигает значений в пределах ±10 % от исходной величины (см. раздел «раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата у пациен-тов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с онкологическими за-болеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, вклю-чая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболева-ний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетвори-тельной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска разви-тия остеонекроза челюсти является онкологическое заболевание, одновре-менное лечение (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препа-раты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагу-лопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов пациентам с онкологическими заболе-ваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать стро-гое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмеша-тельств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне тера-пии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмеша-тельства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологического вмешатель-ства снижает риск развития остеонекроза челюсти. План лечения конкрет-ного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотноше-ния риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами в связи с остеопорозом. Поперечные или корот-кие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопро-вождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуали-зирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфо-натами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной ко-сти.

Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причин-но-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кис-лотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску. Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области. Каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавер-шенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне применения бисфосфонатов, к которым отно-сится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у паци-ентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение) и сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угро-зу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении золедро-новой кислоты одновременно с другими лекарственными средствами, спо-собными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к си-нергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степе-ни. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует определить концентрацию кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальци-емию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D. Пациенты, получающие терапию золедроновой кис-лотой, не должны одновременно получать препарат Золента Ромфарм и другие бисфосфонаты. Эффективность и безопасность применения зо-ледроновой кислоты в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, меха-низмами

Изучение влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В случае воз-никновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам ре-комендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концен-трации внимания, напряжения психомоторных функций.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 4 мг - один флакон + Растворитель (вода для инъекций) 5 мл -1 ампула вместе с инструкцией по медицинскому применению в уп.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, полу-чающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, яв-лялись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрил-ляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и ги-покальциемия. Информация о частоте НР при применении препарата зо-ледроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на дан-ных, полученных при проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой кислотой, обычно слабо выражены и транзи-торны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у трети паци-ентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедро-новой кислотой: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержа-ния фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития ги-покальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявле-ний.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедро-новой кислоты. Локальные реакции в месте инфузии, такие как покрасне-ние или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сооб-щалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемо-глобина < 8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в до-зе 4 мг.

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечис-лены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы - в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1,000 до <1/100), редко (от 1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), с неизвестной частотой (невозможно определить по доступным данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия;

нечасто: тромбоцитопения, лейкопения;

редко: панцитопения.

Нарушения психики

часто: нарушение сна;

нечасто: чувство тревоги;

редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, парестезии;

нечасто: головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор;

очень редко: судороги, гипестезия и тетания (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения

часто: конъюнктивит;

нечасто: "размытость" зрения;

редко: увеит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;

нечасто: диарея, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: одышка, кашель;

редко: интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: повышенное потоотделение;

нечасто: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную).

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

часто: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугопо-движность суставов;

нечасто: некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца

редко: брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальцие-мии).

Нарушения со стороны сосудов

часто: повышение артериального давления;

нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: нарушение функции почек;

нечасто: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко: приобретённый синдром Фанкони.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: реакции гиперчувствительности;

редко: ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто: гипофосфатемия;

часто: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке кро-ви, гипокальциемия;

нечасто: гипомагниемия, гипокалиемия;

редко: гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподоб-ный синдром (включающий общее недомогание, озноб, "приливы"); пери-ферические отеки, астения;

нечасто: реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплот-нение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела,

редко: артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, от-мечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения cо стороны иммунной системы: анафилактическая реак-ция/шок

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалитель-ные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, при-водящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациен-тов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: вне-запное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, су-ставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с нарушением функ-ции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с це-лью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распро-странёнными злокачественными новообразованиями с поражением костей, частота возникновения нарушения функции почек, связанного с примене-нием золедроновой кислоты, распределена следующим образом: множе-ственная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, кото-рые могут увеличить риск ухудшения функции почек, относятся: дегидра-тация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновре-менное применение нефротоксичных лекарственных средств или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. От-мечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроно-вой кислоты.

Остеонекроз

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в ос-новном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализа-ции, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки мест-ного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем та-ковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями по-сле экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмеша-тельств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокаче-ственные новообразования, одновременная терапия (например, химиоте-рапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостеро-иды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, ин-фекции, предшествующие заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать сто-матологических оперативных вмешательств в связи с возможностью от-сроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота разви-тия остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространен-ный рак молочной железы, множественная миелома)

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата. Реакция также обозначается терминами «гриппопо-добные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кис-лоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсер-дий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9 % (75 из 3 852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопро-вождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3 % (51 из 3 862) и 0,6 % (22 из 3 852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении зо-ледроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онко-логическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фиб-рилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установ-лена.

костной резорбции ингибитор - бисфосфонат

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином и «петлевыми» ди-уретиками, так как одновременное действие этих препаратов удлиняет пе-риод снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с инги-биторами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев развития некроза челюсти.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, ди-уретики (за исключением «петлевых»), антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

При комбинированном применении с талидомидом не требуется коррек-ции дозы золедроновой кислоты, за исключением случаев применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяже-сти. Комбинированное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и золедроновой кислоты (4 мг) у пациентов с множественной мие-ломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и КК.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузи-онными растворами, содержащими ионы кальция или другие двухвалент-ные катионы (например, с раствором Рингера лактата).

При использовании для введения препарата золедроновой кислоты стек-лянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготов-ленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предвари-тельно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обна-ружено.

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, которые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высо-ком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает неже-лательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедро-новая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечиваю-щих эффективность препарата при метастазах в кости.

In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых кле-ток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорб-ции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением бо-левых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цито-статическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатиче-ский эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и анти-инвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацел-люлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатиче-ских свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролифера-цию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических пе-реломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую ги-перкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование боле-вого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобла-стическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характе-ризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4-х дней. К 10-му дню содержание кальция нормализует-ся у 87-88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью зо-ледроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получав-ших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и при ги-перкальциемии.

от 2℃ до 30℃

Лиофилизат: белый или почти белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Восстановленный раствор: прозрачный бесцветный раствор.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одно-кратной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроно-вой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в сы-воротке крови (Cmax) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 часов и на менее чем 1 % от Cmax после 24 часов с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не пре-вышающих 0,1 % от Cmax, до повторной инфузии на 28 день.

Распределение

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонен-там крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентра-ции в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5 000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвя-занной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентра-ции препарата (от 2 до 2 000 нг/мл).

Метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кис-лота не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 человека и не подверга-ется биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинети-ку золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения T½ 0,24 ч и 1,87 ч, и длительная фаза с конеч-ным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуля-ции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью.

Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кис-лоты из костной ткани в системный кровоток и ее выделение почками. Об-щий плазменный клиренс золедроновой кислоты составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у па-циентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Это поз-воляет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креа-тинина (КК) и составляет 75±33% от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 пациентов, включен-ных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с клирен-сом креатинина 20 мл/мин (тяжёлая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная степень почечной недостаточности) рассчитанный кли-ренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значе-ний клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК ≥84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онко-логическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Симптомы

При острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение

Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата