Золента ромфарм 4 мг 1 шт. флакон лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Производитель
К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л.
Первичная упаковка
флакон
Форма выпуска
лиофилизат для приготовления концентрата
Дозировка
4 мг
В упаковке
1
Срок годности
Длительный срок
Все характеристики

Показания

- Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, ком-прессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости. - Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л)

Все показания

Характеристики

Производитель
К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л.
Срок годности
Длительный срок
Страна производитель
Румыния
Специальные свойства
Беречь от детей
Действующее вещество
Золедроновая кислота
Форма выпуска
лиофилизат для приготовления концентрата
Первичная упаковка
флакон
Дозировка
4 мг
В упаковке
1
Вид товара
Лекарственные средства

Инструкция

Способ применения и дозы

Препарат Золента Ромфарм должен вводиться пациентам только медицин-скими работниками, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфо-натов.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при её наличии) пе-ред введением препарата.

Препарат не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими каль-ций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера).

Вводить внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут.

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множе-ственной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Пациентам следует дополнительно назначить кальций внутрь в до-зе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями у взрослых и пациентов пожилого возраста

При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая одно-кратно вводимая доза препарата составляет 4 мг.

Пациенты с нарушением функции почек:

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:

Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии.

В клинические исследования не были включены пациенты с креатинином сыворотки >400 мкмоль/л или> 4,5 мг/дл. Пациентам, у которых концен-трация креатинина в сыворотке крови составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования.

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множе-ственной миеломе:

При начале лечения необходимо определить концентрацию креатинина сыворотки крови и клиренс креатинина.

Доза препарата Золента Ромфарм зависит от исходного КК, рассчитанно-го по формуле Кокрофта-Голта.

Препарат Золента Ромфарм противопоказан пациентам с тяжелой почеч-ной недостаточностью (КК <30 мл/мин) (см. раздел Противопоказания).

Рекомендуемые дозы для у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) приведены ниже:

Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза

золедроновой кислоты

> 60 4,0 мг

50-60 3,5 мг

40-49 3,3 мг

30-39 3,0 мг

После начала терапии следует проводить определение концентрации сы-вороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

- для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сы-воротке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл), повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл;

- для пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сы-воротке крови от нормы (>1,4 мг/дл), повышение сывороточного креа-тинина на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигнет значений в пределах ± 10% от исходного значения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий:

Раствор готовят в асептических условиях.

К содержимому флакона добавляют 5 мл воды для инъекций из прилагае-мой ампулы, осторожно встряхивают до полного растворения.

Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл инфузион-ного раствора, не содержащего кальций (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы).

Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приго-товления.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими препаратами или с растворами, содержащими кальций и другие двухва-лентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Для введения приго-товленного раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Развернуть

Показания

- Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л)

Развернуть

Состав

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: золедроновой кислоты моногидрат 4,264 мг, в пе-ресчёте на золедроновую кислоту - 4,00 мг;

вспомогательные вещества: маннитол - 220,00 мг, натрия цитрат дигид-рат - 24,00 мг.

1 ампула с растворителем содержит:

вода для инъекций - 5,0 мл.

Развернуть

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфос-фонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

- Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

- Беременность и период грудного вскармливания

- Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не уста-новлены).

С осторожностью

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК >30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с дру-гими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяже-лой степени.

С осторожностью следует применять одновременно с другими препарата-ми, обладающими нефротоксическим потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Применение во время беременности и в период грудного вскармлива-ния

Применение в период беременности

Применение препарата Золента Ромфарм во время беременности противо-показано.

Нет данных о применении золедроновой кислоты во время беременности у человека. При возникновении беременности во время терапии бисфосфо-натами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависи-мость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения препарата и особенностей конкретного препарата неизвестна.

В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном при-менении золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхност-ных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений от-мечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зареги-стрированы явления материнской токсичности, которые были связаны или вызваны гипокальциемией, индуцированной препаратом.

Пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо пре-дупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. При-менение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека. В исследованиях у животных, при подкожном введении в дозе 0,1 мг/кг в сутки, золедроновая кислота подавляла фертильность.

Развернуть

Особые указания

Перед инфузией золедроновой кислоты следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9 % раствора натрия хлорида до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возник-новения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. После вве-дения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль концентра-ции кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и креа-тинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфате-мии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковре-менном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у дан-ной категории пациентов.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с мета-стазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, ком-прессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости следует принимать во внимание, что терапевтиче-ский эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроно-вой кислотой.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне при-менения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относится дегидратация, предшествующее нарушение функ-ции почек, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроно-вой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нару-шения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функ-ции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до почеч-ной недостаточности возникновения необходимости в проведении гемоди-ализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты. Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюда-ется у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки кро-ви перед каждым введением препарата.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множествен-ной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении при-знаков нарушения функции почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после того, как концентрация креатинина до-стигает значений в пределах ±10 % от исходной величины (см. раздел «раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата у пациен-тов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с онкологическими за-болеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, вклю-чая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболева-ний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетвори-тельной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска разви-тия остеонекроза челюсти является онкологическое заболевание, одновре-менное лечение (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препа-раты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагу-лопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов пациентам с онкологическими заболе-ваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать стро-гое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмеша-тельств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне тера-пии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмеша-тельства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологического вмешатель-ства снижает риск развития остеонекроза челюсти. План лечения конкрет-ного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотноше-ния риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами в связи с остеопорозом. Поперечные или корот-кие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопро-вождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуали-зирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфо-натами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной ко-сти.

Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причин-но-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кис-лотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску. Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области. Каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавер-шенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне применения бисфосфонатов, к которым отно-сится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у паци-ентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение) и сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угро-зу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении золедро-новой кислоты одновременно с другими лекарственными средствами, спо-собными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к си-нергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степе-ни. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует определить концентрацию кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальци-емию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D. Пациенты, получающие терапию золедроновой кис-лотой, не должны одновременно получать препарат Золента Ромфарм и другие бисфосфонаты. Эффективность и безопасность применения зо-ледроновой кислоты в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, меха-низмами

Изучение влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В случае воз-никновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам ре-комендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концен-трации внимания, напряжения психомоторных функций.

Развернуть

Упаковка и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 4 мг - один флакон + Растворитель (вода для инъекций) 5 мл -1 ампула вместе с инструкцией по медицинскому применению в уп.

Развернуть

Побочные действия

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, полу-чающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, яв-лялись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрил-ляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и ги-покальциемия. Информация о частоте НР при применении препарата зо-ледроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на дан-ных, полученных при проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой кислотой, обычно слабо выражены и транзи-торны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у трети паци-ентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедро-новой кислотой: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержа-ния фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития ги-покальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявле-ний.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедро-новой кислоты. Локальные реакции в месте инфузии, такие как покрасне-ние или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сооб-щалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемо-глобина < 8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в до-зе 4 мг.

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечис-лены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы - в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1,000 до <1/100), редко (от 1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), с неизвестной частотой (невозможно определить по доступным данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия;

нечасто: тромбоцитопения, лейкопения;

редко: панцитопения.

Нарушения психики

часто: нарушение сна;

нечасто: чувство тревоги;

редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, парестезии;

нечасто: головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор;

очень редко: судороги, гипестезия и тетания (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения

часто: конъюнктивит;

нечасто: "размытость" зрения;

редко: увеит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;

нечасто: диарея, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: одышка, кашель;

редко: интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: повышенное потоотделение;

нечасто: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную).

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

часто: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугопо-движность суставов;

нечасто: некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца

редко: брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальцие-мии).

Нарушения со стороны сосудов

часто: повышение артериального давления;

нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: нарушение функции почек;

нечасто: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко: приобретённый синдром Фанкони.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: реакции гиперчувствительности;

редко: ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто: гипофосфатемия;

часто: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке кро-ви, гипокальциемия;

нечасто: гипомагниемия, гипокалиемия;

редко: гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподоб-ный синдром (включающий общее недомогание, озноб, "приливы"); пери-ферические отеки, астения;

нечасто: реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплот-нение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела,

редко: артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, от-мечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения cо стороны иммунной системы: анафилактическая реак-ция/шок

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалитель-ные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, при-водящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациен-тов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: вне-запное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, су-ставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с нарушением функ-ции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с це-лью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распро-странёнными злокачественными новообразованиями с поражением костей, частота возникновения нарушения функции почек, связанного с примене-нием золедроновой кислоты, распределена следующим образом: множе-ственная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, кото-рые могут увеличить риск ухудшения функции почек, относятся: дегидра-тация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновре-менное применение нефротоксичных лекарственных средств или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. От-мечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроно-вой кислоты.

Остеонекроз

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в ос-новном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализа-ции, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки мест-ного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем та-ковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями по-сле экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмеша-тельств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокаче-ственные новообразования, одновременная терапия (например, химиоте-рапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостеро-иды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, ин-фекции, предшествующие заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать сто-матологических оперативных вмешательств в связи с возможностью от-сроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота разви-тия остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространен-ный рак молочной железы, множественная миелома)

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата. Реакция также обозначается терминами «гриппопо-добные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кис-лоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсер-дий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9 % (75 из 3 852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопро-вождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3 % (51 из 3 862) и 0,6 % (22 из 3 852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении зо-ледроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онко-логическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фиб-рилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установ-лена.

Развернуть

Фармакотерапевтическая группа

костной резорбции ингибитор - бисфосфонат

Развернуть

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином и «петлевыми» ди-уретиками, так как одновременное действие этих препаратов удлиняет пе-риод снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с инги-биторами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев развития некроза челюсти.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, ди-уретики (за исключением «петлевых»), антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

При комбинированном применении с талидомидом не требуется коррек-ции дозы золедроновой кислоты, за исключением случаев применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяже-сти. Комбинированное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и золедроновой кислоты (4 мг) у пациентов с множественной мие-ломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и КК.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузи-онными растворами, содержащими ионы кальция или другие двухвалент-ные катионы (например, с раствором Рингера лактата).

При использовании для введения препарата золедроновой кислоты стек-лянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготов-ленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предвари-тельно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обна-ружено.

Развернуть

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, которые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высо-ком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает неже-лательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедро-новая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечиваю-щих эффективность препарата при метастазах в кости.

In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых кле-ток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорб-ции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением бо-левых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цито-статическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатиче-ский эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и анти-инвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацел-люлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатиче-ских свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролифера-цию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических пе-реломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую ги-перкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование боле-вого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобла-стическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характе-ризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4-х дней. К 10-му дню содержание кальция нормализует-ся у 87-88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью зо-ледроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получав-ших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и при ги-перкальциемии.

Развернуть

Температура хранения

от 2℃ до 30℃

Развернуть

Лекарственная форма

Лиофилизат: белый или почти белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Восстановленный раствор: прозрачный бесцветный раствор.

Развернуть

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одно-кратной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроно-вой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в сы-воротке крови (Cmax) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 часов и на менее чем 1 % от Cmax после 24 часов с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не пре-вышающих 0,1 % от Cmax, до повторной инфузии на 28 день.

Распределение

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонен-там крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентра-ции в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5 000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвя-занной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентра-ции препарата (от 2 до 2 000 нг/мл).

Метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кис-лота не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 человека и не подверга-ется биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинети-ку золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения T½ 0,24 ч и 1,87 ч, и длительная фаза с конеч-ным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуля-ции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью.

Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кис-лоты из костной ткани в системный кровоток и ее выделение почками. Об-щий плазменный клиренс золедроновой кислоты составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у па-циентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Это поз-воляет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креа-тинина (КК) и составляет 75±33% от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 пациентов, включен-ных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с клирен-сом креатинина 20 мл/мин (тяжёлая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная степень почечной недостаточности) рассчитанный кли-ренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значе-ний клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК ≥84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онко-логическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Развернуть

Передозировка

Симптомы

При острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение

Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата

Развернуть