Энерзейр бризхалер 50 мкг+150 мкг+160 мкг 30 шт. капсулы с порошком для ингаляций + устройство для ингаляций бризхалер 1 шт.
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
- Производитель
- Форма выпуска
капсулы с порошком для ингаляций
- В упаковке
30
- Срок годности
- Длительный срок
- Все характеристики
Показания
Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, у которых не удалось достичь надлежащего контроля заболевания с помощью комбинации бета2-адреномиметика длительного действия и средней или высокой дозой ингаляционного глюкокортикостероида, в том числе перенесших одно или несколько обострений бронхиальной астмы в предыдущем году.
Характеристики
- Производитель
- Срок годности
- Длительный срок
- Страна производитель
Испания/Швейцария
- Специальные свойства
Хранить в защищённом от света месте, Беречь от детей
- Действующее вещество
- Форма выпуска
- Дозировка
- В упаковке
- Вид товара
Инструкция
Способ применения и дозы
- Только для ингаляционного применения!
- Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (Бризхалер®), которое входит в упаковку. Следует использовать новое устройство для ингаляций при каждой новой упаковке. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки.
- Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций.
- При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
- Режим дозирования у особых групп пациентов
- Применение у пациентов старше 65 лет
- Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ? 65 лет.
- Применение у пациентов с нарушением функции почек
- Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной ХБП, требующей проведения диализа.
- Применение у пациентов с нарушением функции печени
- Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось, поэтому в данной подгруппе пациентов препарат Энерзейр Бризхалер® следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Показания
- Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, у которых не удалось достичь надлежащего контроля заболевания с помощью комбинации бета2-адреномиметика длительного действия и средней или высокой дозой ингаляционного глюкокортикостероида, в том числе перенесших одно или несколько обострений бронхиальной астмы в предыдущем году.
Состав
- 1 капсула с порошком для ингаляций содержит:
- действующие вещества: гликопиррония бромид - 0,063 мг (соответствует гликопиррония основанию 0,050 мг), индакатерола ацетат - 0,173 мг (соответствует индакатерола основанию 0,150 мг), мометазона фуроат-0,160 мг;
- вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат.
- Оболочка капсулы: гипромеллоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132), чернила черные
- В состав чернил черных входит: вода очищенная, железа оксид черный (Е 172), изопропанол, пропиленгликоль (Е 1520), гипромеллоза (Е 464).
Противопоказания
- • Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу, мометазона фуроату или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
- • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
- • Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
- • Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или М- холиноблокаторы длительного действия.
- С осторожностью:
- Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца), острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин); при гиперреактивности на действие бета2-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию (ХБП), требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); туберкулез легких; хронические или нелеченые инфекции; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин); одновременное применение с препаратами для общей анестезии из группы барбитуратов.
- Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
- Резюме рисков
- Имеющихся в настоящее время данных по применению препарата Энерзейр Бризхалер® (или его отдельных компонентов: индакатерол, гликопирроний и мометазона фуроат) у беременных женщин недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо выводы относительно рисков, связанных с применением препарата.
- Индакатерол и гликопирроний не оказывали тератогенного действия у крыс и кроликов после подкожного или ингаляционного введения соответственно. В исследованиях репродуктивной токсичности введение мометазона фуроата беременным самкам мышей, крыс и кроликов приводило к увеличению частоты пороков развития плода и снижению выживаемости и роста плода.
- Препарат Энерзейр Бризхалер® следует применять во время беременности только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
- Риск для здоровья матери, эмбриона и (или) плода, связанный с заболеванием
- В отсутствии контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск развития некоторых негативных перинатальных исходов, таких как преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорожденного или малый размер плода для гестационного возраста. В отсутствии контроля или при недостаточном контроле бронхиальной астмы у матери увеличивается риск развития некоторых негативных перинатальных исходов, таких как преэклампсия, преждевременные роды, низкая масса новорожденного или малый размер плода для гестационного возраста.
- Пациенток с бронхиальной астмой следует тщательно наблюдать во время беременности, при необходимости доза препарата может быть изменена с целью поддержания оптимального контроля заболевания.
- Родовая деятельность и исход родов
- Индакатерол
- Другие лекарственные препараты, содержащие бета2-адреномиметики, индакатерол может ингибировать родовую деятельность вследствие расслабляющего действия на гладкую мускулатуру матки.
- Гликопирроний
- У беременных женщин, которым проводилось кесарево сечение, через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг концентрация гликопиррония в плазме венозной (0,28 (0,25) нг/мл) и артериальной пуповинной (0,18 (0,11) нг/мл) крови была низкой (клинически незначимой).
- Грудное вскармливание
- Отсутствует информация о проникновении индакатерола, гликопиррония или мометазона в грудное молоко человека, влиянии на выработку грудного молока, а также о влиянии на ребенка, получающего грудное вскармливание. Другие ингаляционные глюкокортикостероиды, схожие с мометазона фуроатом, проникают в грудное молоко человека.
- Принимая решение о прекращении грудного вскармливания или отказе / временном прекращении терапии препаратом, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.
- Фертильность:
- Результаты исследований репродуктивной функции и другие данные исследований на животных указывают на отсутствие проблем у мужчин или женщин, связанных с фертильностью.
Особые указания
- Ухудшение течения заболевания
- Препарат Энерзейр Бризхалер® нельзя применять для купирования острых симптомов бронхиальной астмы, в том числе острых эпизодов бронхоспазма, для купирования которых требуется применение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью облегчения симптомов указывает на снижение контроля заболевания и необходимость осмотра пациента врачом. Без контроля врача пациенту не следует прекращать лечение препаратом, поскольку на фоне прекращения терапии возможно возобновление симптомов.
- При применении препарата Энерзейр Бризхалер® возможно развитие симптомов бронхиальной астмой, а также обострения заболевания.
- Не рекомендовано резкое прекращение терапии препаратом. При неэффективности терапии по мнению пациента необходимо продолжить применение препарата и обратиться за консультацией врача. Увеличение частоты использования бронходилататоров короткого действия ("спасательной терапии") указывает на ухудшение течения заболевания и требует пересмотра лечения. Внезапное прогрессирующее ухудшение бронхиальной астмы может быть жизнеугрожающим, в связи с чем пациенту необходимо срочное медицинское обследование.
- Реакции гиперчувствительности
- При применении препарата Энерзейр Бризхалер® наблюдались случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в особенности ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или затрудненное глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, следует немедленно прекратить применение препарата и сменить лечение на альтернативное.
- Парадоксальный бронхоспазм
- Как и в случае использования других препаратов для ингаляционного применения, терапия препаратом Энерзейр Бризхалер® может привести к развитию угрожающего жизни парадоксального бронхоспазма. При развитии парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата Энерзейр Бризхалер® и сменить лечение на альтернативное.
- Действие бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему
- Как и другие лекарственные препараты, содержащие бета2-адреномиметики, препарат Энерзейр Бризхалер® может оказывать клинически значимое действие на сердечно-сосудистую систему, проявляющееся в виде повышения артериального давления, увеличения частоты пульса и (или) возникновения соответствующих симптомов. При развитии таких эффектов может потребоваться прекращение терапии.
- Препарат Энерзейр Бризхалер® следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, сердечная аритмия, артериальная гипертензия), судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам бета2-адренеренорецепторов.
- В программе клинической разработки индакатерола / гликопиррония / мометазона фуроата из исследований исключали пациентов с нестабильной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе за последние 12 месяцев, левожелудочковой недостаточностью класса III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), аритмией, неконтролируемой артериальной гипертензией, цереброваскулярными заболеваниями, синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе, а также пациенты, получавшие лечение лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QTc. Таким образом, нет данных по безопасности у пациентов вышеуказанных категорий.
- Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). Таким образом, у пациентов с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QT или у пациентов, получающих препараты, оказывающие влияние на интервал QT, следует с осторожностью применять длительно действующие бета2-агонисты (ДДБА) или комбинированные препараты, содержащие ДДБА, в том числе препарат Энерзейр Бризхалер®.
- Гипокалиемия при применении бета-адреномиметиков
- У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что в свою очередь может увеличивать предрасположенность к развитию сердечной аритмии. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.
- Гипергликемия
- При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков с глюкокортикостероидами возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При инициировании терапии препаратом у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
- Применение препарата Энерзейр Бризхалер® у пациентов с сахарным диабетом I типа или неконтролируемым сахарным диабетом II типа не изучено.
- Холинолитическое действие гликопиррония
- Как и другие антихолинергические лекарственные препараты, Энерзейр Бризхалер® следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении соответствующих признаков и симптомов.
- Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени
- Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ 2), включая пациентов с терминальной стадией ХБП, требующей диализа.
- Профилактика инфекций полости рта и глотки
- Чтобы снизить риск кандидозной инфекции ротоглотки, пациентам следует рекомендовать полоскать рот или полоскать горло водой, не глотая ее, или чистить зубы после вдыхания предписанной дозы.
- Системные эффекты глюкокортикостероидов
- При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие системных эффектов, особенно при их применении в высоких дозах и в течение продолжительного периода времени. Данные явления возникают реже, чем при применении пероральных глюкокортикостероидов, также они могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов и применяемых глюкокортикостероидов.
- У пациентов с туберкулезом легких или хронической или нелеченой инфекцией препарат Энерзейр Бризхалер® следует применять с осторожностью.
- Вспомогательные вещества
- Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать Энерзейр Бризхалер®.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:
- Препарат Энерзейр Бризхалер® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Упаковка и форма выпуска
- Капсулы с порошком для ингаляций, 50 мкг+150 мкг+160 мкг - 30 шт вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (Бризхалер®) в картонную пачку.
Побочные действия
- Профиль безопасности препарата Энерзейр Бризхалер® изучен в исследованиях III фазы: 1233 взрослых пациентов с бронхиальной астмой, получавших терапию препаратом Энерзейр Бризхалер® в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг или 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки в течение 52 недель.
- Наиболее частыми побочными реакциями, связанным с применением препарата Энерзейр Бризхалер®, были астма (обострение), назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей и головная боль.
- Нежелательные реакции (НЛР) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЛР перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (?1/10); часто (?1/100,
- Класс системы органов Нежелательные реакции Частота
- Инфекционные и паразитарные заболевания Назофарингит Очень часто
- Инфекция верхних дыхательных путей Часто
- Кандидоз1 Часто
- Инфекция мочевыводящих путей2 Часто
- Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность3 Часто
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипергликемия4 Нечасто
- Нарушения со стороны нервной системы Головная боль5 Часто
- Нарушения со стороны органов зрения Катаракта Нечасто
- Нарушения со стороны сердца Тахикардия6 Часто
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Астма (обострение) Очень часто
- Боль в ротоглотке7 Часто
- Кашель Часто
- Дисфония Часто
- Нарушения со стороны пищеварительной системы Гастроэнтерит8 Часто
- Сухость слизистой оболочки полости рта9 Часто
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь10 Часто
- Зуд11 Нечасто
- Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани Скелетно-мышечная боль12 Часто
- Мышечный спазм Часто
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Дизурия Нечасто
- Общие расстройства и нарушения в месте введения Гипертермия Часто
- 1 кандидоз ротовой полости, ротоглоточный кандидоз.
- 2 бессимптомная бактериурия, бактериурия, цистит, воспаление мочеиспускательного канала, инфекции мочеполовой системы, инфекции мочевыводящих путей вирусной этиологии.
- 3 лекарственная сыпь, гиперчувствительность к лекарственному препарату, сенсибилизация, высыпания, зудящая сыпь, крапивница.
- 4 повышенный уровень глюкозы в крови, гиперкалиемия.
- 5 головная боль напряжения, тензионная головная боль.
- 6 синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, тахикардия.
- 7 дисфагия, ротоглоточный дискомфорт, боль в ротоглотке, раздражение в горле.
- 8 хронический гастрит, энтерит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное воспаление.
- 9 сухость во рту, сухость в горле.
- 10 лекарственная сыпь, высыпания, папулёзная сыпь, зудящая сыпь.
- 11 зуд в глазах, кожный зуд, кожный зуд половых органов.
- 12 боль в пояснице, боль в груди при заболеваниях костно-мышечного аппарата, скелетно-мышечные боль, миальгия, боль в шее.
- Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Фармакотерапевтическая группа
- препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, адреномиметики в комбинации с антихолинэргическими и глюкокортикостероидными срествами
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Исследования взаимодействия препарата Энерзейр Бризхалер® с другими лекарственными препаратами не проводились. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Энерзейр Бризхалер® основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ по отдельности.
- При ингаляционном применении препарата Энерзейр Бризхалер в клинических (терапевтических) дозах одновременно с другими лекарственными препаратами, развитие клинически значимых лекарственных взаимодействий, опосредованных данным препаратом, маловероятно в связи с малой концентрацией в плазме крови.
- Одновременное ингаляционное применение индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата не влияет на фармакокинетику любого из действующих веществ в равновесном состоянии в сыворотке крови.
- Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc
- Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Энерзейр Бризхалер® у пациентов, принимающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью усиления воздействия этих препаратов на длину интервала QT. Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT, могут повысить риск развития желудочковой аритмии.
- Лекарственные средства, способные вызвать гипокалиемию
- Одновременное применение с производными метилксантина, стероидами или не каллийсберегающими диуретиками, может усилить потенциальный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков (см. раздел "Особые указания").
- Бета-адреноблокаторы
- Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков. Поэтому препарат Энерзейр Бризхалер® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами при отсутствии веских причин для их совместного применения. В случае необходимости совместного применения обоих классов препаратов предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам (соблюдая при этом осторожность).
- Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина
- Ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp) не влияет на безопасность применения препарата Энерзейр Бризхалер® в терапевтических дозах.
- Ингибирование основных ферментов, способствующих клиренсу индакатерола (CYP3A4 и P-gp) или мометазона фуроата (CYP3A4), увеличивает системную экспозицию индакатерола или мометазона фуроата в два раза.
- Согласно опыту применения в клинических исследованиях в дозе 600 мкг вплоть до одного года, степень увеличения экспозиции индакатерола в результате лекарственных взаимодействий не вызывает опасений по безопасности.
- Поскольку после ингаляции достигаются очень низкие концентрации в плазме крови, клинически значимые лекарственные взаимодействия с мометазона фуроатом представляются маловероятными. Однако при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, нелфинавира, ритонавира, кобицистата) возможно увеличение системной экспозиции мометазона фуроата.
- Циметидин или другие ингибиторы транспорта органических катионов
- В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспорта органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал общую экспозицию гликопиррония на 22% (AUC) и понижал почечный клиренс на 23%. Учитывая величину данных изменений, не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.
- Другие длительно действующие холинолитические препараты и длительно действующие бета2-адреномиметики
- Одновременное применение препарата Энерзейр Бризхалер® с другими лекарственными препаратами, содержащими длительно действующие холинолитические препараты или длительно действующие бета2 -адреномиметики, не изучалось и не рекомендуется ввиду возможного развития нежелательных реакций.
Фармакодинамика
- Механизм действия
- Препарат Энерзейр Бризхалер® является комбинацией индакатерола, длительно действующего бетаг-адреномиметика (ДДБА), гликопиррония, длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ), и мометазона фуроата, ингаляционного синтетического глюкокортикостероида.
- Индакатерол. Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, по меньшей мере частично обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3', 5' аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.
- Хотя бета2-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-рецепторы преобладают в сердце человека, тем не менее бета2-адренорецепторы составляют 10-50% от общего количества адренорецепторов в сердце человека.
- Гликопирроний является ингаляционным М-холиноблокатором длительного действия.
- Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами.
- Гликопирроний вызывает быстрое наступление эффекта, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации- диссоциации рецепторов и время до начала терапевтического эффекта, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (КИ). Длительное действие гликопиррония отчасти может объясняться длительным периодом сохранения его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с периодом полувыведения после внутривенного (в/в) введения.
- Мометазона фуроат является синтетическим глюкокортикостероидом с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местным противовоспалительным эффектом. Установлено, что ингаляционное применение мометазона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой обеспечивает благоприятное соотношение местного действия в легких и системного воздействия.
- По всей видимости, значительная часть механизма действия мометазона фуроата основана на его способности ингибировать высвобождение медиаторов каскада воспалительных реакций. In vitro мометазона фуроат ингибирует высвобождение лейкотриенов (ЛТ) из лейкоцитов у пациентов с аллергией. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-?). Он также является ингибитором продукции ЛТ Тh2-цитокинов, интерлейкинов 4 и 5, синтезируемых CD4+T-клетками человека.
- Фармакодинамика
- В клинических исследованиях применение фиксированной комбинации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата было связано с более благоприятными показателями функции легких при использовании препарата Энерзейр Бризхалер® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг один раз в сутки и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг два раза в сутки, фиксированной комбинацией индакатерола и мометазона фуроата 150 мкг + 160 мкг и 150 мкг + 320 мкг один раз в сутки и плацебо.
- Профиль фармакодинамического ответа на терапию препаратом Энерзейр Бризхалер® характеризуется началом действия в течение 5 минут после ингаляции и стойкостью эффекта в течение более 24 часов.
- Профиль фармакодинамического ответа характеризуется увеличением среднего пикового значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), которое составляет 172 мл и 159 мл после применения препарата Энерзейр Бризхалер® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки соответственно по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг, принимаемой два раза в сутки. Данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату Энерзейр Бризхалер®, получено не было.
- Влияние на интервал QTc
- Специализированные исследования влияния препарата на длину интервала QT (TQT) не проводились.
- О свойствах мометазона фуроата, способствующих удлинению интервала QTc, неизвестно.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃
Лекарственная форма
- Твердые капсулы с прозрачной крышечкой зеленого цвета и прозрачным бесцветным корпусом, с маркировкой. Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.
- Маркировка (радиальная): на крышечке - логотип черного цвета, окруженный черной полосой; на корпусе - надпись "IGМ150-50-160" черного цвета, расположенная над двойной черной полосой. Размер: № 3.
Фармакокинетика
- Всасывание
- После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер® среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в плазме крови составляли приблизительно 15 минут, 5 минут и 1 час соответственно.
- На основании результатов исследования in vitro установлено, что доза каждого компонента, доставляемая в легкие при применении препарата Энерзейр Бризхалер®, соответствует таковой при применении этих соединений по отдельности.
- После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер® экспозиция индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в равновесном состоянии в плазме крови не отличалась от системной экспозиции индакатерола малеата, гликопиррония или мометазона фуроата после их ингаляционного введения по отдельности.
- После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер® абсолютная биодоступность индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата составила около 45%, 40% и менее 10% соответственно.
- Индакатерол
- Концентрация индакатерола повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (Css) достигается в течение 12-14 дней применения препарата. При ингаляционном введении в дозах 75-600 мкг один раз в сутки средний коэффициент кумуляции индакатерола (т. е. AUC0-24ч на 14-й день по сравнению с 1-м днем) варьировал в диапазоне 2,9-3,8. Системная экспозиция является результатом всасывания индакатерола в легкие и желудочно-железный тракт (ЖКТ): около 75% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и около 25% - в ЖКТ.
- Гликопирроний
- После ингаляции около 90% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и 10% - в ЖКТ. При пероральном применении расчетная абсолютная биодоступность гликопиррония составляет 5% от доставляемой дозы.
- Мометазона фуроат
- Концентрация мометазона фуроата повышается при повторном применении препарата один раз в сутки с помощью устройства Бризхалер®. Равновесная концентрация вещества достигается через 12 дней. При ингаляционном введении в дозах 80 и 160 мкг один раз в сутки в составе препарата Энерзейр Бризхалер® средний коэффициент кумуляции мометазона фуроата (т. е. AUC0-24ч на 14-й день по сравнению с AUC0-24ч в 1-й день) варьировал в диапазоне 1,28-1,40.
- После перорального введения мометазона фуроата его расчетная абсолютная биодоступность была очень низкой (менее 2%).
- Распределение
- Индакатерол
- После в/в инфузии объем распределения (Vz) индакатерола варьировал в диапазоне 2,361-2,557 л, что указывает на значительное распределение препарата. В условиях in vitro примерно 94,1-95,3% и 95,1-96,2% индакатерола связывается с белками сыворотки и плазмы крови человека соответственно.
- Гликопирроний
- После в/в введения объем распределения гликопиррония в равновесном состоянии (Vss) составлял 83 л, объем распределения в терминальной фазе (Vz) достигал 376 л. После ингаляционного введения кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F) составил 7310 л, что отражает его более медленное выведение после ингаляции.
- В условиях in vitro 38-41% гликопиррония связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышали средние максимальные уровни в равновесном состоянии в плазме крови, наблюдавшиеся при применении препарата в дозе 50 мкг один раз в сутки.
- Мометазона фуроат
- После в/в болюсного введения объем распределения (Vd) составляет 332 л. Связь мометазона фуроата с белками плазмы крови в условиях in vitro очень высокая и составляет 98-99% при концентрациях 5-500 нг/мл.
- Метаболизм
- Индакатерол
- В исследовании по оценке всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) после приема внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и обуславливает приблизительно 1/3 от суточной AUC (Area under the curve - площадь под кривой концентрация-время). Из всех метаболитов индакатерола в сыворотке крови наибольшее содержание было определено для гидрокислированного производного. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
- В ходе исследований in vitro установлено, что изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом UGT, метаболизирующим индакатерол до фенольного О- глюкуронида. После инкубации с рекомбинантными изоферментами С YP1А1, CYP2D6, и С YP3A4 были выявлены окислительные метаболиты. Это означает, что гидроксилирование индакатерола происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4.
- В дальнейшем в ходе исследований in vitro было установлено, что индакатерол являетсянизкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Согласно результатам исследований in vitro, метаболический клиренс индакатерола в основном происходит под влиянием изоформы UGT1A1. Однако, согласно результатам клинических исследований, в популяциях пациентов с разными генотипами изоформы UGT1A1, данный генотип не оказывает существенного влияния на системную экспозицию индакатерола.
- Гликопирроний
- Результаты исследований метаболизма in vitro указывают на то, что пути метаболизма гликопиррония у человека и животных не отличаются. Метаболитов, свойственных только человеку, не выявлено. Гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и би-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. После ингаляции системная экспозиция М9 в среднем не отличалась от экспозиции исходного вещества. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Сmах и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень.
- После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (?0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.
- Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, изофермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
- Мометазона фуроат
- Доставляемая при ингаляции доза мометазона фуроата, которая поступает и всасывается в ЖКТ, быстро метаболизируется до различных метаболитов. В плазме крови основные метаболиты не обнаруживаются. В микросомах печени человека метаболизм мометазона фуроата происходит под действием изофермента цитохрома P-450 3А4 (изофермент CYP3A4).
- Выведение
- Индакатерол
- В клинических исследованиях с проведением анализа мочи количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, как правило, составляло менее 2% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (примерно 2-6% от системного клиренса) в системном выведении индакатерола.
- После приема внутрь индакатерол выводился преимущественно через кишечник: в неизменном виде (54% от доставляемой дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от доставляемой дозы). Достигался полный баланс массы при более чем 90% извлечении из экскретов.
- Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней).
- Гликопирроний
- После в/в введения человеку гликопиррония, меченого изотопом 3Н, в течение 48 часов с мочой выводилось в среднем 85% от доставляемой дозы. Еще 5% дозы обнаруживалось в желчи. Таким образом, баланс массы был практически полным.
- Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма.
- У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний ингаляционно в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки как однократно, так и повторно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно.
- Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и спустя 24 ч после ингаляции.
- Мометазона фуроат
- После в/в болюсного введения средний конечный период полувыведения мометазона фуроата составляет около 4,5 часа. По результатам исследования с использованием меченого радиоактивного изотопа, после ингаляции мометазона фуроат выводится в основном через кишечник (74%) и, в меньшей степени, с мочой (8%).
- Линейность/нелинейность
- После однократного и повторного ингаляционного введения препарата Энерзейр Бризхалер® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг здоровым добровольцам системная экспозиция мометазона фуроата (Сmах и AUC0-24ч) увеличивалась пропорционально дозе.
- У пациентов с бронхиальной астмой после применении в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг отмечалось менее пропорциональное повышение (в 1,7 раза) системной экспозиции мометазона фуроата в равновесном состоянии. Оценка дозозависимого увеличения экспозиции индакатерола или гликопиррония не выполнялась, так как использовалась только одна их дозировка в препарате Энерзейр Бризхалер®.
- Фармакокинетика у особых групп пациентов
- Результаты анализа фармакокинетики у пациентов с бронхиальной астмой после ингаляционного введения препарата Энерзейр Бризхалер® указывали на отсутствие значимого влияния возраста, пола, массы тела, статуса курения, исходной расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и исходного ОФВ1 на системную экспозицию индакатерола, гликопиррония или мометазона фуроата.
- Безопасность и эффективность препарата Энерзейр Бризхалер® у пациентов моложе 18 лет не установлена
- Пациенты с нарушениями функции печени
- Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата после применения препарата Энерзейр Бризхалер® не изучалось. Однако проводились исследования по оценке свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности.
- Индакатерол: у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не наблюдалось значимых изменений значений Сmах или AUC индакатерола. Кроме того, не было отмечено различий в связывании с белками плазмы крови у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.
- Гликопирроний: клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Гликопирроний выводится из системного кровотока преимущественно почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.
- Мометазона фуроат: результаты исследования по оценке однократного применения ингаляционной формы мометазона фуроата в дозе 400 мкг у пациентов с легким (n = 4), умеренным (n = 4) и тяжелым (n = 4) нарушением функции печени указывают на то, что обнаруживаемые пиковые концентрации мометазона фуроата в плазме крови наблюдались только у одного или двух пациентов в каждой группе лечения (50-105 пкг/мл). По всей видимости, частота выявления пиковых концентраций в плазме крови увеличивается в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени, однако подобные пиковые концентрации (нижний предел количественного определения составлял 50 пкг/мл) были зарегистрированы лишь в нескольких случаях.
- Пациенты с нарушениями функции почек
- Оценка влияния нарушений функции почек на фармакокинетику индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в клинических исследованиях препарата не проводилась. В анализе популяционной фармакокинетики рСКФ не являлась статистически значимым предиктором для системной экспозиции индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата после введения препарата Энерзейр Бризхалер® у пациентов с бронхиальной астмой.
- Поскольку выведение с мочой не оказывает существенного влияния на общее выведение индакатерола и мометазона фуроата, влияние нарушения функции почек на системную экспозицию этих веществ не изучалось.
- Нарушение функции почек оказывает влияние на системную экспозицию гликопиррония при его применении в монотерапии. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с бронхиальной астмой и абсолютной СКФ 58 или 143 мл/мин AUC0-24ч гликопиррония увеличивалась соответственно на 27% или 19% по сравнению с пациентами с СКФ 93 мл/мин.
- По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ?30 мл/мин/1,73 м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.
- Раса, этническая принадлежность и другие особые группы пациентов
- У пациентов японского происхождения и представителей европеоидной расы отсутствовали существенные различия общей системной экспозиции (по AUC) индакатерола, гликопиррония или мометазона фуроата. В настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов другой этнической принадлежности или расы.
- У пациентов с бронхиальной астмой общая системная экспозиция гликопиррония (AUC) может увеличиваться в 1,8 и 2,5 раза при низкой массе тела и при низкой массе тела (35 кг) в сочетании с низкой абсолютной СКФ (45 мл/мин) соответственно.
Передозировка
- Максимальная рекомендованная доза препарата Энерзейр Бризхалер® 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг один раз в день. В клинических исследованиях получены ограниченные данные о передозировке препаратом Энерзейр Бризхалер®. В случае подозрения на передозировку необходимо начать общую поддерживающую и симптоматическую терапию.
- При передозировке могут развиться признаки, симптомы или побочные эффекты, связанные с фармакологическим действием отдельных компонентов (например, тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышенное внутриглазное давление (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор, затрудненное мочеиспускание, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).
- Для лечения побочных эффектов бета2-адреномиметиков можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, исключительно под наблюдением врача и с максимальной осторожностью, поскольку применение бета2-адреноблокаторов может спровоцировать развитие бронхоспазма. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация.
Организация, уполномоченная на принятие претензий
- Новартис Фарма ООО
- Россия
- 125315, г. Москва, вн.тер.г. муниципальный округ Аэропорт, пр-кт Ленинградский, д. 70
