Гемцитабин-эбеве 10 мг/мл концентрат для приготовления раствора флакон 1 шт. 20 мл

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 мин. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, леи?коцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Немелкоклеточныи? рак легкого (местнораспространенныи? или метастатическии?), первая линия терапии Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривои? «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина. Рак молочнои? железы (нерезектабельныи?, местнорецидивирующии? или метастатическии?) Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первои? линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантнои? и/или адъювантнои? терапии, включающеи? антрациклины, при отсутствии противопоказании? к ним. Паклитаксел водится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Перед началом комбинированнои? терапии (гемцитабин+паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл. Уротелиальныи? рак (рак мочевого пузыря местнораспространенныи?, метастатическии? и поверхностныи?), почечнои? лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала). Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, которыи? вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия. Эпителиальныи? рак яичников (местнораспространенныи? или метастатическии?, резистентныи? к производным платины) Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, которыи? вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла. Рак поджелудочнои? железы (местнораспространенныи? или метастатическии?, в т.ч. резистентныи? к терапии фторурацилом) Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Рак шеи?ки матки (местнораспространенныи? или метастатическии?) Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательнои? химиолучевои? терапии (неоадъюватно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. При местнораспространенном раке при одновременнои? химиолучевои? терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевои? терапии в дозе 1250 мг/м2. Рак желчевыводящих путеи? Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Коррекция дозы В случае развития гематологическои? токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами: А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочнои? железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл) Количество тромбоцитов (в 1 мкл) % от предыдущеи? дозы

1000 и > 100 000 100 500-1000 или 50 000 - 100 000 75 < 500 или < 50 000 Отложить введение Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочнои? железы в комбинации с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл) Количество тромбоцитов (в 1 мкл) % от предыдущеи? дозы 1200 и > 75 000 100 1000 - <1200 или 50 000 - 75 000 75 700 - <1000 и > или = 50 000 50 < 700 или < 50 000 Отложить введение

2. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл) Количество тромбоцитов (в 1 мкл) % от предыдущеи? дозы

1500 и > или = 100 000 100 1 000-1 500 или 75 000 - 100 000 50 < 1000 или < 75 000 Отложить введение Для выявления негематологическои? токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового ступенчато. Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится. ние: гемцитабин Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузии?. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции печени или почек Применять гемцитабин у пациентов с печеночнои? недостаточностью или с нарушеннои? функциеи? почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этои? категории пациентов нет. Почечная недостаточность легкои? или среднеи? степени тяжести (скорость клубочковои? фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина. Дети Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детеи? с различными типами новообразовании?. Данных этих исследовании? недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детеи?. Пожилые пациенты (старше 65 лет) Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу. Правила приготовления раствора для инфузии? В качества растворителя используется 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов) или 5 % раствор декстрозы.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требовании? приготовления растворов для в/в введения.
2. Переносят необходимыи? объем концентрата в асептических условиях в пригодныи? инфузионныи? мешок или флакон.
3. Тщательно перемешать.
4. Полученныи? раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета. 5.Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленныи? раствор на наличие механических примесеи? и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.
5. Любои? неиспользованныи? препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями. 7.После растворения в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекции? (без консервантов) или 5 % растворе декстрозы сохраняет физико-химическую стабильность в течение 28 суток при температуре от 20 до 25 °С или в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С (см раздел «Срок годности»).

С микробиологическои? точки зрения рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия или разведения. В противном случае время и условия хранения контролируются ответственным лицом, но при вскрытии и разведении в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях флакон после вскрытия и разведенныи? раствор для инфузии? хранить при комнатнои? температуре не более 24 ч.

-местнораспространенныи? или метастатическии? немелкоклеточныи? рак легкого в качестве терапии первои? линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;

--нерезектабельныи?, местнорецидивирующии? или метастатическии? рак молочнои? железы в составе комбинированнои? терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантнои? и/или адъювантнои? терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказании? к их назначению;

местнораспространенныи? или метастатическии? уротелиальныи? рак (рак мочевого пузыря, почечнои? лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);

-местнораспространенныи? или метастатическии? эпителиальныи? рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первои? линии терапии на основе производных платины;

-местнораспространенныи? или метастатическии? рак поджелудочнои? железы;

-местнорастпространенныи? или метастатическии? рак шеи?ки матки;

-рак желчевыводящих путеи?.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

1 мл концентрата содержит: действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид - 11,39 мг (эквивалентно гемцитабину - 10,00 мг);

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 1,36 мг; натрия гидроксид - до рН от 5,0 до 6,5; вода для инъекций - 990,18 мг.

-гиперчувствительность к гемцитабину или к любому другому компоненту препарата;

-беременность и период кормления грудью;

-детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью:

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушенной функцией печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек, у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем лишае), сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), при одновременно проводимой лучевой терапии.

Беременность и лактация:

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.

Лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевои? химиотерапии. Гемцитабин-Эбеве® может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакции?, в том числе и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед каждым введением препарата Гемцитабин-Эбеве® необходимо контролировать клиническии? анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, леи?коцитов, неи?трофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу Гемцитабин-Эбеве®.

Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности Гемцитабин-Эбеве®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивнои? миелосупресии на фоне комбинированнои? химиотерапии.

Применение препарата Гемцитабин-Эбеве® у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующеи? печеночнои? недостаточности.

Гемцитабин-Эбеве® следует с осторожностью назначать пациентам с печеночнои? недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшнии? день информации, полученнои? в ходе клинических исследовании?, недостаточно для четких рекомендации? по изменению дозы препарата у данных категории? пациентов.

Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателеи? функции почек и печени.

У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС представляет собои? состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатическои? гемолитическои? анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующеи? тромбоцитопениеи?, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Даже при отмене терапии, почечная недостаточность может оказаться необратимои? и будет необходим гемодиализ.

У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве® следует прекратить.

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышеннои? проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах, состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистои? жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышеннои? проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышеннои? проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом. В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелои? степени (такие как отек легких, интерстициальныи? пневмонит или острыи? респираторныи? дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятии? возможно улучшение состояния.

Оптимальныи? режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 днеи? до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакции?.

Из-за риска развития нарушении? со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистои? системы.

Сообщалось о синдроме обратимои? заднеи? энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другими химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СОЗЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данныи? синдром также может проявляться в виде головнои? боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонанснои? томографиеи? (МРТ). СОЗЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СОЗЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию.

Применение вакцины от желтои? лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гемцитабин-Эбеве® и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышеи?. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а так же перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином. Гемцитабин-Эбеве® 10 мг содержит 1,07 мг (0,047 ммоль), 200 мг содержит 21,49 мг (0,93 ммоль), 500 мг содержит 53,74 мг (2,34 ммоль) и 1000 мг содержит 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия в одном флаконе.

Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

При работе с препаратом Гемцитабин-Эбеве® должны соблюдаться меры предосторожности:

В случае контакта препарата Гемцитабин-Эбеве® с кожеи? или слизистыми оболочками - тщательно промыть водои? (слизистые оболочки) или водои? с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузии? 10 мг/мл - 20 мл флакон с инструкцией по применению в уп

По данным Всемирнои? организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотои? развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: инфекционные заболевания;

частота неизвестна: сепсис.

Со стороны крови и лимфатическои? системы

очень часто: леи?копения (неи?тропения 3 степени = 19,3%, 4 степени = 6%). Миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто: фебрильная неи?тропения;

очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны иммуннои? системы

очень редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны нервнои? системы

часто: головная боль, бессонница, сонливость;

очень редко: синдром обратимои? заднеи? энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны сердечно-сосудистои? системы

нечасто: сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющеи?ся сердечнои? недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная;

редко: инфаркт миокарда, периферическии? васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления;

очень редко: синдром повышеннои? проницаемости капилляров. Со стороны дыхательнои? системы

очень часто: одышка - как правило, легкои? степени, быстро исчезающая без лечения;

часто: кашель, ринит;

нечасто: интерстициальныи? пневмонит, бронхоспазм - как правило, легкои? степени и носит преходящии? характер, но может потребовать парентерального лечения;

редко: острыи? респираторныи? дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны системы пищеварения

очень часто: тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочнои? фосфатазы;

часто: диарея, стоматит и язвы слизистои? оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто: гепатотоксичность тяжелои? степени, включая печеночную недостаточность и смерть;

редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;

очень редко: ишемическии? колит.

Со стороны кожи и ее производных

очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция;

часто: зуд, повышенное потоотделение;

редко: реакции со стороны кожи тяжелои? степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузыреи? и язв, шелушение кожи;

очень редко: токсическии? эпидермальныи? некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;

частота неизвестна: псевдоцеллюлит.

Со стороны мочеполовои? системы

очень часто: гематурия, протеинурия легкои? степени;

нечасто: почечная недостаточность, гемолитическии? уремическии? синдром.

Со стороны костно-мышечнои? системы

часто: боль в спине, миалгия.

Прочие

очень часто: гриппоподобныи? синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия. Также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки, в том числе отек лица, обычно обратимые после прекращения лечения;

часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия;

редко: реакции в месте введения, токсичность лучевои? терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочнои? железы

Нежелательные явления III и IV степени тяжести

Количество (%) пациентов

Общее число - 262

III степень IV степень

Гематологическая токсичность

Анемия 15 (5, 7) 3 (1, 1)

Тромбоцитопения 14 (5, 3) 1 (0, 4)

Неи?тропения 82 (31, 3) 45 (17, 2)*

Негематологическая токсичность

Фебрильная неи?тропения 12 (4, 6) 1 (0, 4)

Утомляемость 15 (5, 7) 2 (0, 8)

Диарея 8 (3, 1) 0

Двигательная неи?ропатия 6 (2, 3) 1 (0, 4)

Сенсорная неи?ропатия 14 (5, 3) 1 (0, 4)

*Неи?тропению 4 степени продолжительностью более 7 днеи? наблюдали у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0% пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III и IV степени тяжести

Количество (%) пациентов

Общее число - 200

III степень IV степень

Гематологическая токсичность

Анемия 47 (24) 7 (4)

Тромбоцитопения 57 (29) 57 (29)

Негематологическая токсичность

Тошнота и рвота 44 (22) 0 (0)

Диарея 6 (3) 0 (0)

Инфекции 4 (2) 1

Стоматит 2 (1) 0 (0)

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III и IV степени тяжести

Количество (%) пациентов

Общее число - 175

III степень IV степень

Гематологическая токсичность

Анемия 39 (22,3) 9 (5,1)

Тромбоцитопения 53 (30,3) 8 (4,6)

Неи?тропения 73 (41,7) 50 (28,6)

Леи?копения 84 (48,0) 9 (5,1)

Негематологическая токсичность

Кровотечение 3 (1,8) 0 (0)

Фебрильная неи?тропения 2 (1,1) 0 (0)

Инфекция без неи?тропении 0 (0) 1 (0, 6)

В группе комбинированного лечения частота сенсорнои? неи?ропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином

противоопухолевое средство - антиметаболит

Исследовании? по взаимодеи?ствию гемцитабина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим деи?ствием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением груднои? клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевои? терапии [медианные объемы лечения - 4795 см3]. Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы II при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевои? терапиеи? с предсказуемои? токсичностью. Лучевая терапия на область груднои? клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапиеи? гемцитабином (доза 600 мг/м2, 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м2 введения) в течение 6 недель. Оптимальныи? режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолеи? еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 днеи? до начала лучевои? терапии или более чем через 7 днеи? после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 месяцев).

Частота явлении? гематологическои? токсичности 3 и 4 степени, особенно неи?тропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных деи?ствии? не связано с увеличением частоты инфекции? или случаев кровотечения. Повышенная утомляемость и фебрильная неи?тропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемиеи?, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, деи?ствуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под деи?ствием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют деи?ствие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшеи? степени РНК), что приводит к прекращению дальнеи?шего синтеза ДНК и запрограммированнои? гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочнои? железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40 % пациентов клиническое улучшение, а у 10-15 % пациентов - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 недель; 23 % пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69 %. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

от 15℃ до 25℃

Прозрачный раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.

При внутривенном введении гемцитабина от 0,5 г/м2 до 2,5 г/м2 в течение 0,4-1,2 ч максимальная плазменная концентрация (Cmax) препарата достигается через 5 мин после окончания инфузии и составляет от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл.

Объем распределения в существеннои? мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 для мужчин. Связывание с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10 %.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под деи?ствием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются ди- и трифосфаты гемцитабина. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основнои? метаболит гемцитабина - 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин, не является активным и его концентрации определяются в плазме крови и моче.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системныи? клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованнои? дозе 1000 мг/м2 за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10 % введеннои? дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечныи? клиренс варьирует от 2 л/ч/м2 до 7 л/ч/м2. В течение недели после введения гемцитабина от 92 % до 98 % дозы выводится из организма: 99 % почками, главным образом в форме 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данныи? метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферическои? крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 мг/м2 до 350 мг/м2 при внутривенном введении в течение 30 мин, что позволяет достичь плазменнои? концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменнои? концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Период полувыведения (Т1/2) составляет 1,7-19,4 ч.

При комбинированнои? терапии гемцитабина и паклитаксела не отмечено изменении? в фармакокинетике препаратов.

При комбинированнои? терапии гемцитабина и карбоплатина не отмечено изменении? в фармакокинетике препаратов.

Почечная недостаточность легкои? или среднеи? степени тяжести (скорость клубочковои? фильтрации 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При внутривенных инфузиях препарата в дозах до 5700 мг/м2, выполнявшихся в течение 30 минут каждые 2 недели, уровень токсичности был клинически приемлемым.

Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.

После вскрытия

Возможно хранение препарата после первого вскрытия не более 28 суток при температуре от 20 до 25о или в течение не более 24 часов притемпературе от 2 до 8.

После разведения

Возможно хранение готового к применению раствор для инфузий в 5% растворе декстрозы или в 0,9% растворе натрия хлорида в течение не более 28 суток при температуре от 20 до 25о