- ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА
- Эренумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса G2 (IgG2), с высокой аффинностью связывающееся с рецептором кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP). Эренумаб состоит из 2 тяжелых цепей, в каждой из которых содержится по 456 аминокислот и 2 легких цепей подкласса лямбда, состоящих из 216 аминокислот. Приблизительная молекулярная масса составляет 150 кДа. Эренумаб производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка (СНО).
- Механизм действия
- Эренумаб - это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.
- CGRP - это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное (в/в) введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени.
- Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.
- Фармакодинамика
- В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.
- Клинические данные
- Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).
- Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.
- Хроническая мигрень
- Эренумаб оценивался в качестве монотерапии для профилактики хронической мигрени в рандомизированном многоцентровом 12-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (≥15 дней с головной болью в месяц и ≥8 дней мигрени в месяц).
- В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50-100% относительно исходного уровня (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. На рисунке 1 и в таблице 1 приведены ключевые результаты исследования. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции.
- Рисунок 1. Динамика изменения количества ДММ относительно исходного уровня у пациентов с хронической мигренью.a
- a Представлены среднеквадратичные средние значения и 95%-ные доверительные интервалы.
- Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали через 3 месяца (главный показатель эффективности), составляли <0,001.
- Таблица 1. Конечные точки эффективности на 12 неделе исследования у пациентов с хронической мигренью.
- Эренумаб
- 70 мг
- (n=188) Эренумаб
- 140 мг
- (n = 187) Плацебо
- (n = 281) Межгрупповая разница/
- Отношение шансов pa
- ДММ
- Среднее изменениеb -6,6 -6,6 -4,2 70 мг
- -2,5 (-3,5; -1,4)
- < 0,001
- (95% ДИ) (-7,5; -5,8) (-7,5; -5,8) (-4,9; -3,5) 140 мг
- -2,5 (-3,5; -1,4)
- Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 50%
- % 39,9 41,2 23,5
- Отношение шансовc Не применимо < 0,001
- (95% ДИ)
- Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 75%d
- % 17,0 20,9 7,8
- Отношение шансов Не применимо Не применимо
- (95% ДИ)
- Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениe
- Среднее изменениеb -3,5 -4,1 -1,6 70 мг
- -1,9 (-2,6; -1,1)
- < 0,001
- (95% ДИ) (-4,0; -2,9) (-4,7; -3,6) (-2,1; -1,1) 140 мг
- -2,6 (-3,3; -1,8)
- Результаты субъективных ответов пациентов
- HIT 6
- Среднее изменениеb -5,6 -5,6 -3,1 70 мг
- -2,5 (-3,7; -1,2)
- (95% ДИ) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4,6) (-3,9; -2,3) 140 мг
- -2,5(-3,7; -1,2) Не применимо
- Суммарный показатель MIDAS
- Среднее изменениеb -19,4 -19,8 -7,5 70 мг
- -11,9 (-19,3; -4,4)
- (95% ДИ) (-25,2; -13,6) (-25,6; -14,0) (-12,4; -2,7) 140 мг
- -12,2 (-19,7; -4,8) Не применимо
- ДИ - доверительный интервал; HIT (headache impact test) - индекс влияния головной боли; MIDAS (migraine disability assessment) - оценка нетрудоспособности по причине мигрени; ДММ - количество дней с мигренью в течение месяца.
- a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.
- b Cреднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или Европа] и злоупотребление лекарственными препаратами [имеется или отсутствует]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.
- c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50% к 3 месяцу основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.
- d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.
- e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.
- У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла -3,3 дня (95% ДИ: -4,6; -2,1), а между дозой 70 мг и плацебо - -2,5 дня (95% ДИ: -3,8; -1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла -4,3 дня (95% ДИ: -5,8; -2,8) между дозой 140 мг и плацебо и -2,7 дня (95% ДИ: -4,2; -1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.
- Эпизодическая мигрень
- Эренумаб оценивался в качестве средства для профилактики эпизодической мигрени в рандомизированном многоцентровом 24-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (4-14 дней мигрени в месяц).
- В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4-6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50-100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID - это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес - влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС.
- На рисунке 2 и в таблице 2 приведены ключевые результаты исследования.
- Рисунок 2. Динамика изменения количества дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня в исследовании пациентов с эпизодической мигренью.
- Таблица 2. Конечные точки эффективности на 13-24 неделе исследования пациентов с эпизодической мигренью.
- Эренумаб 70 мг
- (n = 312) Эренумаб 140 мг
- (n = 318) Плацебо
- (n = 316) Межгрупповая разница/
- Отношение шансов p значениеa
- Количество дней с мигренью в течение месяца (ДММ)
- Среднее изменениеb -3,2
- -3,7 -1,8 70 мг
- 1,4 (-1,9; -0,9) < 0,001
- 95% ДИ (-3,6; -2,9) (-4,0, -3,3) (-2,2, -1,5) 140 мг
- -1,9 (-2,3; -1,4)
- Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 50%
- % 43,3 50,0 26,6
- Отношение шансовc Не применимо < 0,001
- 95% ДИ
- Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 75%d
- % 20,8 22,0 7,9
- Отношение шансов Не применимо Не применимо
- 95% ДИ
- Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениe
- Среднее изменениеb -1,1
- -1,6 -0,2 70 мг
- -0,9 (-1,2; -0,6)
- < 0,001
- 95% ДИ (-1,3; -0,9) (-1,8; -1,4) (-0,4; 0,0) 140 мг
- -1,4 (-1,7; -1,1)
- Показатель по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID
- Среднее изменениеb -4,3
- -4,8 -2,4 70 мг
- -1,9 (-3, -0,8)
- < 0,001
- 95% ДИ
- (-5,0; -3,5) (-5,6; -4,0) (-3,2; -1,6) 140 мг
- -2,4 (-3,5; -1,4)
- Влияние на показатель по домену повседневной активности шкалы MPFID
- Среднее изменениеb -5,5
- -5,9 -3,3 70 мг
- -2,2 (-3,3, -1,2) < 0,001
- 95% ДИ (-6,3; -4,8) (-6,6; -5,1) (-4,1; -2,5) 140 мг
- -2,6 (-3,6; -1,5)
- HIT 6
- Среднее изменение -6,7 -6,9 -4,6 70 мг
- -2,1 (-3,0; -1,1) Не применимо
- 95% ДИ (-7,4; -6,0) (-7,6; -6,3) (-5,3; -4,0) 140 мг
- -2,3 (-3,2; -1,3)
- Суммарный показатель MIDAS
- Среднее изменение -6,7 -7,5 -4,6 70 мг
- -2,1 (-3,3; -0,9) Не применимо
- 95% ДИ (-7,6; -5,9) (-8,3; -6,6) (-5,5; -3,8) 140 мг
- -2,8 (-4,0; -1,7)
- Ответ по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID
- %f 39,1 42,5 30,1
- Отношение шансов
- 95% ДИ 70 мг
- 1,5 (1,1; 2,1)
- 140 мг
- 1,7 (1,2; 2,4)
- Ответ по влиянию на показатель по домену повседневной активности шкалы MPFID
- % f 49,0 50,3 34,5
- Отношение шансов
- 95% ДИ 70 мг
- 1,8 (1,3; 2,5)
- 140 мг
- 1,9 (1,4; 2,7)
- ДИ - доверительный интервал; HIT (headache impact test) - индекс влияния головной боли; MIDAS (migraine disability assessment) - оценка нетрудоспособности по причине мигрени; ДММ - количество дней с мигренью в течение месяца; MPFID - дневник влияния мигрени на физическую активность
- a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.
- b Среднеквадратичное среднее изменение на 4-6 месяцы относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или другой] и применение в прошлом лекарственных препаратов для профилактики мигрени [применялись, применялись в прошлом, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих препаратов]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.
- c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50% на 4-6 месяцы основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.
- d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.
- e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.
- f Снижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.
- У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила -2,5 (95% ДИ: -3,4; -1,7) и между дозой 70 мг и плацебо -2,0 (95% ДИ: -2,8; -1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50% была больше по сравнению с группой плацебо (39,7% для 140 мг и 38,6% для 70 мг, при отношении шансов 3,1 [95% ДИ: 1,7; 5,5] и 2,9 [95% ДИ: 1,6; 5,3] соответственно).