РЕТРОВИР 0,01/МЛ 20МЛ N5 ФЛАК Р-Р Д/ИНФ

Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Оригинальный препарат

Производитель
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд
Все характеристики

Показания

- Тяжелые проявления ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИДом при невозможности перорального приема Ретровира. - ВИЧ-инфекция у беременных женщин, начиная с 14-й недели гестации, и их новорожденных детей для снижения частоты вертикальной передачи ВИЧ.

Характеристики

Производитель
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд
Страна производитель
Великобритания
Специальные свойства
Хранить в защищённом от света месте, Беречь от детей
Действующее вещество
Зидовудин
Вид товара
Лекарственные средства

Инструкция

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ретровир должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат Ретровир. раствор для инфузий, следует вводить в разведенном виде путем медленной внутривенной инфузии в течение 1 часа. Препарат НЕЛЬЗЯ вводить внутримышечно.

Препарат Ретровир. раствор для инфузий, необходимо применять только до тех пор. пока пациенты не смогут принимать лекарственные формы препарата Ретровир для приема внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь).

Разведение

Препарат Ретровир, раствор для инфузий, необходимо развести перед введением. Необходимую дозу препарата Ретровир, раствор для инфузий, добавляют в 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Полученный раствор перемешивают. Раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре от 5°С до 25°С.

Поскольку в препарате Ретровир, раствор для инфузий, отсутствует антимикробный консервант, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением, неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить.

При помутнении раствора до, во время или после разведения его следует уничтожить.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Препарат Ретровир назначают в дозе 1 мг/кг каждые 4 часа. Эта доза при внутривенном введении препарата Ретровир обеспечивает такую же AUC препарата, как при приеме препарата Ретровир внутрь в дозе 1,5 мг/кг каждые 4 часа (600 мг/сутки у пациента с массой тела 70 кг).

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет Сведений о применении препарата Ретровир. раствор для инфузий, внутривенно у детей недостаточно. Рекомендуемый диапазон доз составляет от 80 до 160 мг/м2 площади поверхности тела каждые 6 часов (320-640 мг/ м2/сутки). Суточная доза препарата Ретровир, составляющая 240-320 мг/м в сутки за 3-4 введения, сопоставима с рекомендованной к применению внутрь дозой препарата от 360 мг/ м2 до 480 мг/ м2 в сутки. Однако в настоящее время нет данных об эффективности применения раствора препарата Ретровир для внутривенного введения в таких низких дозах.

Дети в возрасте до 3 месяцев

Доступные данные не позволяют сформулировать четкие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения препаратом Ретровиром.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата Ретровир, раствор для инфузий, составляет 1 мг/кг 3-4 раза в сутки, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300-400 мг при приеме внутрь для пациентов данной группы. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5'-глюкуронида зидовудина. Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза Ретровира составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации. в связи с чем может потребоваться коррекция дозы, но имеющиеся данные ограничены и рекомендации не могут быть даны. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования (уменьшение дозы или отмена препарата Ретровир) может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения содержания гемоглобина до 75-90 г/л (4.65-5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 109/л).

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин

Беременным женщинам, начиная со срока беременности 14 недель, рекомендуется до начала родов назначать Ретровир'0, раствор для приема внутрь, в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов и родоразрешения необходимо применять препарат Ретровир, раствор для инфузий, внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорожденным следует назначать Ретровир раствор для приема внутрь, в дозе 2 мг/кг каждые 6 часов, начиная не позднее 12 часов с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые неспособны принимать пероральные формы, необходимо вводить препарат Ретровир. раствор для инфузий, внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Беременным женщинам, начиная со срока беременности 36 недель, рекомендуется назначать препарат Ретровир в дозе 600 мг/сутки (по 300 мг 2 раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3 часа по 300 мг препарата Ретровир. раствор для приема внутрь, от начала родов до родоразрешения.

Показания

- Тяжелые проявления ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИДом при невозможности перорального приема Ретровира.

- ВИЧ-инфекция у беременных женщин, начиная с 14-й недели гестации, и их новорожденных детей для снижения частоты вертикальной передачи ВИЧ.

Состав

Действующее вещество

Зидовудин 200 мг во флаконе (10 мг в 1 мл)

Вспомогательные вещества: Кислота хлористоводородная концентрированная q.s, Натрия гидроксид q.s, Вода для инъекций до 20 мл.

Примечания:

Используется кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

- Нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75х 10 9/л);

- Снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

С осторожностью:

Рекомендуется назначение препарата с осторожностью пациентам в возрасте до 3 месяцев, т.к. ограниченные данные не позволяют сформулировать четких рекомендаций по режиму дозирования препарата, при угнетении костномозгового кроветворения, дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, печеночной недостаточности.

Беременность и лактация:

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Ретровир® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный периоды.

Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно- следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапии зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19 % в группе плацебо по сравнению с 9 % в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ- инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Особые указания

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения препарата Ретровир® с другими препаратами и о том, что применение препарата Ретровир® не предотвращает заражение ВИЧ половым путем или через инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности. Препарат Ретровир® не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Хотя зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, на фоне применения препарата ограничены. Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих длительное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача может произойти даже несмотря на лечение.

Экстренная профилактика при вероятном заражении

Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при уколе иглой, необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ИП ВИЧ. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии. Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Ретровир®, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели после начала лечения препаратом Ретровир®, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов, получающих Ретровир® и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, особенно при продвинутой стадии ВИЧ- инфекции.

Во время приема препарата Ретровир® у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко. Общие анализы крови могут выполняться реже, в зависимости от общего состояния пациента (например, 1 раз в 1-3 месяца). Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65- 5,59 ммоль/л), или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1.0х109/л, суточная доза препарата Ретровир® должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или препарат Ретровир® отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир® в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы препарата Ретровир® при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь летальный исход как при монотерапии препаратом Ретровир®, так и при применении препарата Ретровир® в составе комбинированной терапии. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Клиническими признаками этих осложнений могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Применение нуклеозидных аналогов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ретровир® пациентам (особенно женщинам с излишней массой тела), с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с ко-инфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания. Препарат Ретровир® следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную APT.

До настоящего времени все препараты из класса ИП ВИЧ и НИОТ ассоциировались с одним или более специфическими нежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность APT, играют важную, возможно синергичную роль.

Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожножировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала APT. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Сообщалось о нарастании рибавирин- индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином. но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим APT. применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную APT по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Ретровир®, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно, развитие печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Ретровир®. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращение применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинической токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Аллергия на латекс

Резиновая пробка флакона, содержащего препарат Ретровир, раствор для внутривенной инфузии, содержит сухой натуральный латекс, который может вызывать аллергические реакции у чувствительных к латексу пациентов.

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были ассоциированы с продолжительным применением препарата Ретровир®.

Совместное применение с зидовудинсодержащими препаратами

Препарат Ретровир® не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин, как один из компонентов (например, препарат Комбивир (ламивудин и зидовудин) или препарат Тризивир (абакавир, ламивудин и зидовудин)).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние препарата Ретровир® на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги).

Упаковка и форма выпуска

Раствор для инфузий 10 мг/мл, 5 флаконов по 20 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Побочные действия

Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных явлений

Со стороны кроветворения и лимфатической системы

Часто: анемия (которая может потребовать проведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает при приёме высоких доз препарата (1200- 1500 мг/сутки) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации СD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результате может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развития нейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом лечения количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточный уровень витамина В12 были низкими.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Редко: молочнокислый, анорексия. Перераспределение и / или накопление подкожножировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны психической сферы

Редко: тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боли в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы

Часто: повышение уровня билирубина и активности ферментов печени.

Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: сыпь, кожный зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко: учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гинекомастия.

Общие и местные реакции

Часто: недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.

Редко: озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции, возникающие при применении препарата Ретровир® для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Беременные женщины хорошо переносят препарат Ретровир® в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир®.

Фармакотерапевтическая группа

противовирусное [ВИЧ] средство

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина. Зидовудин применяется в комбинированной APT вместе с другими НИОТ и препаратами из других групп (ИИ ВИЧ, ННИОТ).

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33 % и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Смах зидовудина на 28 % при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении препарата Ретровир® с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: ограниченные данные показали, что комбинация препарата Ретровир® с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 %± 34 %, однако клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении. Поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с зидовудином.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен. напроксен, оксазепам. лоразепам, циметидин. клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир®, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация препарата Ретровир®, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.

Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ- инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

Температура хранения

от 2℃ до 30℃

Лекарственная форма

Прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор, практически свободный от механических включений.

Фармакокинетика

Всасывание

У пациентов, получавших в течение часа инфузию препарата Ретровир в дозе 1-5 мг/кг по 3-6 раз в день, фармакокинетика зидовудина носила дозонезависимый характер. Средняя равновесная максимальная (Cssmax) и минимальная (Cssmin) концентрации зидовудина в плазме крови у взрослых после инфузии в течение 1 часа по 2,5 мг/кг каждые 4 часа составляли 4.0 и 0.4 мкмоль, соответственно (или 1,1 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина средний терминальный период полувыведения из плазмы составлял 1.1 часа, средний общий клиренс составлял 27.1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения составлял 1.6 л/кг.

У взрослых средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови через 2-Л часа после введения дозы составлял примерно 0,5. Данные показывают, что зидовудин проникает через плаценту, и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и грудном молоке.

Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38 %, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание зидовудина с белками плазмы, маловероятно.

Метаболизм

5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме и моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится почками. В качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения препарата был идентифицирован З'-амино-З'-дезокситимидин (АМТ).

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. После внутривенного введения зидовудина в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м и 160 мг/м площади поверхности тела значения Cssmax составляют соответственно 1,46 мкг/мл, 2,26 мкг/мл и 2,96 мкг/мл. У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5- 4 часов после приема препарата внутрь и составлял 0,87 через 1-5 часов после одночасовой внутривенной инфузии. Во время внутривенной инфузии среднее отношение концентрации препарата в плазме крови и спинномозговой жидкости в равновесном состоянии составляет приблизительно 0,24. При внутривенном введении средний период полувыведения и общий клиренс составляют 1,5 часа и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид зидовудина. После внутривенного введения 29 % дозы препарата выделяется через почки в неизмененном виде, 45 % дозы - в виде глюкуронида.

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, указывая на значительную канальцевую секрецию.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полу выведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50 % по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функции почек. Системное воздействие зидовудина (площадь под кривой "концентрация- время" (AUC)) увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5'-глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5'-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Передозировка

Симптомы

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко - изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

При применении в рамках клинических исследований максимальных доз - 7,5 мг/кг массы тела инфузионно каждые 4 часа в течение 2 недель, у одного из 5 пациентов наблюдалось беспокойство, у оставшихся 4 пациентов не развились никакие нежелательные реакции.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.