Цитозар

Противоопухолевый препарат

Актавис Италия С.п.А.

Италия

Алексан, Цитарабин

Лиофилизат: лиофилизат белого или почти белого цвета. Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 100 мг во флаконах - 1 флакон с лиофилизатом 100 мг и 1 ампула с 5,0 мл растворителя вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

В 1 флаконе содержится: активное вещество: цитарабин 100 мг; вспомогательные вещества: отсутствуют. Состав прилагаемого растворителя: бензиловый спирт 9 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

При обращении с препаратом и при его использовании следует соблюдать рекомендации, разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками. Индукционная и консолидирующая терапия с применением препарата Цитозар" при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения. Необходимо регулярно контролировать кроветворную систему (ежедневно при индукционной терапии), функцию костного мозга, печени и почек, а также концентрацию мочевой кислоты в сыворотке. Цитарабин является средством, способным значительно угнетать костный мозг; тяжесть реакций зависит от дозы препарата и частоты введения. Терапию следует с осторожностью начинать у пациентов, у которых уже отмечается угнетение функции костного мозга. Анализ показателей функции костного мозга следует проводить часто после того, как в крови перестали определяться бластные клетки. При снижении числа тромбоцитов ниже 50 000 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм3 следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимального значения через 12-24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга. В распоряжении врача должно быть все необходимое для лечения осложнений угнетения костного мозга, возможно, фатальных (инфекция на фоне развития гранулоцитопении и другие нарушения защитных механизмов организма, а также кровотечение на фоне тромбоцитопении). Аллергические реакции Отмечались случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии цитарабином. Также имеются данные о том, что анафилаксия, возникающая на фоне приема цитарабина, может приводить к развитию острого сердечнолегочного шока, требующего реанимационных мероприятий. Данные реакции возникали сразу после внутривенного введения цитарабина. Применение цитарабина в высоких дозах Токсичность (отличная от наблюдающейся при стандартной терапии) цитарабина в отношении ЦНС, ЖКТ и респираторной системы может быть тяжелой и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. Реакции, характерные для такой токсичности были отмечены при приеме высоких доз (2-3 г/м2) цитарабина. Эти реакции включают в себя обратимое токсическое поражение роговицы, геморрагический конъюнктивит, который может быть предотвращен или уменьшен применением глазных капель, содержащих глюкокортикостероиды, а также другие реакции, перечисленные в разделе "Побочное действие". При проведении терапии высокими дозами следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких. При введении цитарабина и внутривенно и интратекально в течение нескольких дней, возрастает риск токсического поражения спинного мозга. Тем не менее, при наличии у пациента тяжелого жизнеугрожающего заболевания, решение о необходимости одновременного введения цитарабина и внутривенно и интратекально остается на усмотрение лечащего врача. При проведении высокодозной терапии и нарушении функции печени или почек может возрастать вероятность токсичности со стороны ЦНС. Пациентам с нарушенной функцией печени или почек препарат следует применять с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе. На фоне применения одновременно высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом отмечались случаи развития периферической моторной и сенсорной нейропатии. Пациенты, получающие высокие дозы препарата Цитозар®, должны наблюдаться по поводу возможности развития нейропатии, поскольку для предотвращения возникновения необратимых неврологических нарушений может потребоваться изменение дозы или режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии. Имеются редкие сообщения о возникновении тяжелых кожных реакций, приводящих к десквамации. Тотальная алопеция чаще развивается на фоне применения высоких доз цитарабина, чем при применении стандартной схемы лечения. Стандартная терапия Напряжение передней брюшной стенки (перитонит) и guaiac положительный колит с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией отмечались у пациентов, получающих стандартную терапию цитарабином в комбинации с другими препаратами. У пациентов был отмечен ответ на нехирургическое медицинское вмешательство. Отмечали случаи развития позднего прогрессирующего восходящего паралича, приводящего к летальному исходу у детей с острым миелоидным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в сочетании с другими препаратами. Неврологические нарушения Имеются сообщения о случаях развития тяжелых неврологических побочных реакций на фоне внутривенного введения цитарабина. Данные осложнения наблюдались преимущественно у молодых пациентов при одновременном интратекальном введении метотрексата. Синдром лизиса опухоли Как и другие противоопухолевые препараты Цитозар® может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах). Вакцины Введение живых или ослабленных вакцин пациентам с иммуносупрессией в результате приема химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных и даже жизнеугрожающих инфекций. Вакцинация пациентов, которым проводится терапия препаратом Цитозар®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года. Гемодиализ Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить Цитозар® непосредственно до и во время проведения диализа. Бензиловый спирт Данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" и летальный исход у детей. Несмотря на то, что обычные терапевтические дозы препарата Цитозар® содержат бензиловый спирт в меньших дозах, чем те, о которых говорилось при развитии "синдрома удушья", минимальная концентрация бензилового спирта, при которой возможно развитие токсических эффектов неизвестна. Степень риска развития этого осложнения зависит от количества введенного препарата, а также от способности печени к детоксикации этого химического соединения. Недоношенные дети и дети с низкой массой тела имеют больший риск развития данного синдрома, чем остальные дети. Если цитарабин применяется в высоких дозах или вводится интратекально, не используйте растворитель, содержащий бензиловый спирт. В таких случаях можно использовать 0,9% раствор натрия хлорида в качестве растворителя. Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно необходимо беречь глаза. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами: Данные о влиянии терапии препаратом Цитозар® на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, поскольку во время проведения данной терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

Не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими препаратами: фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном. Цитарабин совместим со следующими веществами в определенных концентрациях: 5% раствор декстрозы в воде - в течение 8 ч; 0,8 мг/мл раствор цитарабина и 1,0 мг/мл раствор цефалотина; 0,4 мг/мл раствор цитарабина и 0,2 мг/мл раствор натрия фосфата; 16 мкг/мл раствор цитарабина и 4 мкг/мл раствор винкристина. Цитарабин также совместим с метотрексатом. Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. При применении бета-ацетилдигоксина и химиотерапевтических препаратов, содержащих циклофосфамид, винкристин и преднизолон, одновременно с или без цитарабина или прокарбазина, было отмечено обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина (за счет снижения всасывания - нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшение почечной экскреции гликозида. В связи с этим, у пациентов, получающих такую терапию, необходим мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется. Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов К. pneumoniae к гентамицину. У пациентов, принимающих цитарабин, в случае отсутствия ответа на гентамицин при терапии инфекций, вызванных К. pneumonia, необходимо пересмотреть антибактериальную терапию. Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении. Это может быть связано с возможным конкурентным ингибированием его обратного захвата. Одновременное применение цитарабина внутривенно и метотрексата интратекально может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и эпизодов по симптоматике напоминающих нарушение мозгового кровообращения. Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений. Убитые вирусные вакцины - вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител. Живые вирусные вакцины - вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител, что может привести к развитию серьезных или жизнеугрожающих инфекций. Следует избегать введения живых вакцин у пациентов, получающих цитарабин.

После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Период полувыведения в начальной фазе составляет 10 мин, в конечной - примерно 1-3 часа. Поскольку активность дезаминазы в центральной нервной системе (ЦНС) минимальна, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и при этом период его полувыведения составляет 2-11 часов. При непрерывных внутривенных инфузиях цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04-0,6 мкмоль/л. При подкожном (п/к) введении максимальная концентрация в плазме достигается в течение 20-60 минут. Затем происходит двухфазное снижение концентрации. Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ. Связь с белками плазмы составляет 15%. Цитарабин метаболизируется преимущественно в печени. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, равная 10-40% от концентрации в плазме крови. После введения обычных или высоких доз только 4-10% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 часа 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

- Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии); - профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами); - лечение неходжкинских лимфом; - лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе. Высокодозная цитарабиновая терапия: - рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; - рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; - рецидивы острых лейкозов; - вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; - манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; - острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии); - бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

- Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата; - беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью: Печеночная и/или почечная недостаточность (в связи с повышением риска развития нейротоксичности особенно при проведении высокодозной терапии), лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). Беременность и лактация: Исследования применения цитарабина у женщин в период беременности не проводились, поэтому применение препарата в период беременности противопоказано. Женщины детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Цитозар® и в течение 6 месяцев после окон

Хроническая передозировка может привести к тяжелой депрессии костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия. Применение цитарабина в виде внутривенной инфузии в дозе 4,5 г/м2 в течение 1 часа каждые 12 часов 12 курсов приводило к значительному увеличению нейротоксичности и летальному исходу. Поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять очень осторожно. Если произошла передозировка, то необходимо проводить вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, происшедшей во время интратекального введения, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Цитарабин может выводиться при гемодиализе. Однако, информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозировки, способа введения и длительности терапии. Со стороны системы кроветворения: поскольку цитарабин является средством, угнетающим костный мозг, в качестве последствий его введения можно ожидать развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении и мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12 день. При втором и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум наступает между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения. Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнота и рвота наиболее часто возникают в течение нескольких часов вслед за быстрой внутривенной инъекцией. Эти реакции могут быть менее выражены, если препарат вводить в виде инфузии. При применении высоких доз (2-3 г/м2) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту. Со стороны печени и поджелудочной железы: при высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис и абсцесс печени. Сообщалось также об отдельных случаях панкреатита при проведении терапии высокими дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами. Со стороны нервной системы: нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении терапии высокими дозами, при этом преимущественно выявляются расстройства функций головного мозга, в том числе мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), включая изменения личности, сонливость, кому. Нарушения со стороны ЦНС обычно носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головокружение и лихорадка. Эти жалобы могут также быть обусловлены люмбальной пункцией. Может также проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. Были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, а также параплегии и слепоты после интратекального введения цитарабина. Со стороны органов чувств: при лечении высокими дозами могут возникнуть обратимые язвенный кератит и геморрагический конъюнктивит. Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: кардиомиопатия иногда может быть фатальной при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом. Инфекционные осложнения: с применением цитарабина в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (при введении в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет) могут быть связаны вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции в любом участке тела (включая сепсис). Эти инфекции могут быть легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными. Цитарабиновый синдром: имеет следующие проявления: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание. Эти симптомы обычно появляются через 6-12 часов после введения препарата. Установлено, что глюкокортикостероиды эффективны для лечения или предупреждения развития этого синдрома. Если симптомы цитарабинового синдрома расцениваются как поддающиеся лечению, следует рассмотреть вопрос о необходимости введения глюкокортикостероидов, а также продолжения терапии цитарабином. Зарегистрированные нежелательные реакции перечислены ниже по категориям классов систем органов согласно словарю MedDRA и по частоте проявления. Частоты определяются следующим образом: очень часто (> 10 %), часто (> 1 %, < 10 %), нечасто (> 0,1 %, < 1 %), редко (> 0,01 %, <0,1 %) и частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных). Таблица нежелательных реакций Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Сепсис, пневмония и инфекцияа Частота неизвестна Воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Недостаточность функции костного мозга, тромбоцитопения, анемия, мегалобластическая анемия, лейкопения и снижение количества ретикулоцитов Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактическая реакция, аллергический отек Нарушения обмена веществ и расстройства питания Частота неизвестна Пониженный аппетит (вплоть до потери аппетита) Нарушения со стороны нервной системы Частота неизвестна Нейротоксичность, неврит, головокружение и головная боль Нарушения со стороны органа зрения Частота неизвестна Конъюнктивитб Нарушения со стороны сердца Частота неизвестна Перикардит Нарушения со стороны сосудов Частота неизвестна Тромбофлебит Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна Одышка, боль в ротоглотке, апноэ, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Стоматит, язва ротовой полости, анальная язва, воспаление в области анального отверстия, диарея, рвота, тошнота и боль в животе Частота неизвестна Панкреатит, язва пищевода, эзофагит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Отклонение от нормы показателей функции печени Частота неизвестна Желтуха Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Алопеция, сыпь Часто Кожная язва Частота неизвестна Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, зуд и лентиго (пигментные пятна) Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, костей и соединительной ткани Очень часто Синдром цитарабина Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна Нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия, уратная нефропатия Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Очень часто Лихорадка Частота неизвестна Боль в грудной клетке, реакция в месте инъекциив Лабораторные и инструментальные данные Очень часто Отклонение от нормы результата биопсии костного мозга, не соответствующий норме результат анализа мазка крови а Может быть легкой, но может быть и тяжелой и в некоторых случаях летальной б Может возникать с сыпью, при применении препарата в высоких дозах может быть геморрагическим в Боль и воспаление в месте подкожной инъекции Следующая таблица включает нежелательные реакции, зарегистрированные при терапии высокими дозами препарата. Таблица нежелательных реакций (терапия высокими дозами препарата) Инфекционные и паразитарные заболевания Частота неизвестна Абсцесс печени Психические расстройства Частота неизвестна Изменение личностиа Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Поражение головного мозга, поражение мозжечка, сонливость Частота неизвестна Кома, судороги, периферическая двигательная нейропатия и периферическая сенсорная нейропатия Нарушения со стороны органа зрения Очень часто Поражение роговицы Нарушения со стороны сердца Частота неизвестна Кардиомиопатия6 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Острый респираторный дистресс-синдром, отек легких Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Некротизирующий колит Частота неизвестна Желудочно-кишечный некроз, язва желудочно-кишечного тракта, пневматоз кишечника и перитонит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна Поражение печени, гипербилирубинемия Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Шелушение кожи а Изменение личности было зарегистрировано в сочетании с дисфункцией головного мозга и мозжечка б С последующим летальным исходом Другие нежелательные реакции У пациентов, получавших экспериментальную терапию средними дозами цитарабина (1 г/м2) в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами (М-АМСА, даунорубицин, VP-16) и в виде монотерапии, зарегистрирован диффузный интерстициальный пневмонит без явной причины, возможно, связанный с цитарабином. После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина, проводимой по поводу рецидивирующего лейкоза, зарегистрирован внезапно развившийся респираторный дистресс-синдром с быстрым прогрессированием до отека легких и рентгенографически подтвержденной кардиомегалии; зарегистрирован летальный исход. Интратекальное применение Наиболее часто регистрируемыми реакциями, возникающими после интратекального введения, были тошнота, рвота и лихорадка; такие реакции характеризуются легкой степенью тяжести и проходят самостоятельно. Сообщалось о случаях развития параплегии. Также отмечались случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии с судорогами и без них; в некоторых случаях пациенты также получали терапию в виде интратекального введения метотрексата и/или гидрокортизона, а также облучения центральной нервной системы. Зарегистрирована изолированная нейротоксичность. У двух пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, лечение которых включало комбинированную системную химиотерапию, профилактическое облучение центральной нервной системы и интратекальное введение цитарабина, развилась слепота.