Джадену 180 мг 90 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки препарата Джадену®, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, а также для детей младше 3-х лет, таблетку рекомендовано раздробить и получившимся порошком посыпать мягкую пищу, например, йогурт или яблочный соус (пюре). Получившийся порошок следует принять полностью и сразу, не подвергая хранению для последующего применения.

Препарат Джадену® следует принимать внутрь раз в сутки натощак или с легкой пищей, предпочтительно в одно и то же время. Стах деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, существенного возрастает (на 29%) при применении с пищей с высоким содержанием жиров.

Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом

Терапию препаратом Джадену® рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови более мкг/л).

Дозу (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять до дозировки целой таблетки.

Целью терапии хелаторами железа является выведение железа, поступившего с трансфузиями эритроцитной массы, и, при необходимости, снижение содержания железа в организме. Решение о выведении накопленного железа следует принимать индивидуально, основываясь на оценке ожидаемой пользы и рисков хелаторной терапии.

Препарат Джадену®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, является лекарственной формой деферазирокса с более высокой биодоступностью по сравнению с препаратом Эксиджад диспергируемые таблетки. При замене терапии препаратом Эксиджад® на терапию препаратом Джадену®, дозу необходимо снизить на 3094 и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой.

При замене терапии препаратом Джадену® на терапию препаратом Эксиджад®, дозу деферазирокса необходимо увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Джадену® составляет 14 мг/кг массы тела.

Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитной массы в объеме более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых) с целью уменьшения содержания елеза в организме возможно применение альтернативной начальной суточной дозы 21 мг/кг.

Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального содержания железа в организме может быть рассмотрено применение альтернативной начальной суточной дозы 7 мг/кг.

Для пациентов с хорошим клиническим эффектом дефероксамина начальная доза препарата Джадену® должна составлять треть от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Джадену® можно начинать с 14 мг/кг в сутки).

Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом представлены в таблице 1.

Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом при хорошем клиническом эффекте дефероксамина представлена в таблице З.

Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Джадену® каждые 3-6 месяцев, исходя из изменения концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно, с шагом 3,5-7 мг/кг массы тела,в соответствии с индивидуальным ответом на терапию и в зависимости от цели проводимой терапии (поддержание или уменьшение содержания железа).

При неэффективности лечения препаратом в дозе 21 мг/кг массы тела (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне >2500 мкг/л), следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 28 мг/кг массы тела. В настоящее время долгосрочные данные по безопасности и эффективности применения деферазирокса в форме диспергируемых таблеток в дозах свыше 30 мг/кг ограничены (наблюдение 264 пациентов в среднем в течение года после увеличения дозы). При недостаточном контроле гемосидероза при применении препарата Джадену в дозах, превышающих 21 мг/кг массы тела дальнейшее увеличение дозы (максимально до 28 мг/кг массы тела) может не привести к адекватному контролю; следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. При отсутствии удовлетворительного контроля при применении доз свыше 21 мг/кг массы тела, не следует поддерживать терапию в указанных дозах, необходимо рассмотреть возможность перехода на альтернативные методы терапии. Не рекомендуется применение дозы более 28 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен.

У пациентов, получающих дозы свыше 21 мг/кг массы тела, по достижении контроля (например, концентрация ферритина сыворотки крови устойчиво сохраняется на уровне менее 2500 мкг/л с тенденцией к снижению на протяжении времени) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата с шагом 3,57 мг/кг массы тела.

При достижении целевой концентрации ферритина сыворотки крови (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с шагом 3,5-7 мг/кг) снижение дозы препарата с целью поддержания концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне и для минимизации риска избыточной хелации (см раздел «Особые указания»).

При уменьшении концентрации ферритина в сыворотке крови стабильно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Джадену®

У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Джадену® так же как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата.

Эксиджад®, диспергируемые таблетки Джадену®,таблетки,

покрытые

пленочной оболочкой Объем трансфузии Концентрация ферритина в сыворотке крови

Стартовая доза 20 мг/кг в сутки 14 мг/кг в сутки После трансфузии 20 единиц эритроцитной массы(около 100 мл/кг) >1000 мкг/мл

Альтернативная стартовая доза 30 мг/кг в сутки 21 мг/кг в сутки >14 мл/кг эритроцитной массы в месяц (около

единиц в месяц для взрослых)

10 мг/кг сутки 7 мг/кг сутки <7 мл/кг эритроцитной массы в месяц(около<2 единиц эритроцитной массы в месяц для взрослых)

Доза для пациентов с хорошим

клиническим эффетом

дефероксамина Половина от величины дозы дефероксамина Одна треть от величины дозы дефероксамина

Частота выполнения контрольных анализов

крови ежемесячно

Целевой диапазон концентрации ферритина в плазме крови 500-1000 мкг/мл

Коррекция дозы

Шаг для коррекции каждые 3-6 месяцев Увеличение дозы

5-10 мг/кг в сутки до 40 мг/кг в сутки 3,5-7 мг/кг в сутки до 28 мг/кг в сутки >2500 мкг/л

Уменьшение дозы

5-10 мг/кг в сутки до достижения цели терапии 3,5-7 мг/кг в сутки

У пациентов, получающих дозы >30 мг/кг в сутки У пациентов, получающих дозы >21 мг/кг в сутки < 2500 мкг/л

При достижении целевой концентрации ферритина в сыворотке крови 500-1000 мкг/л

Максималь

ная доза 40 мг/кг в сутки 28 мг/кг в сутки

Прерывание терапии <500 мкг/л

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией

Хелаторная терапия препаратом Джадену® у пациентов данной категории возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ≥ 5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации

ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). Определение СЖП является предпочтительным способом оценки тяжести перегрузки железом. У пациентов с неизвестной величиной СЖП хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации.

Препарат Джадену®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, является лекарственной формой деферазирокса с более высокой биодоступностью по сравнению с препаратом Эксиджад®) диспергируемые таблетки. Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад» при переводе на прием деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену®), дозу необходимо снизить на 30% и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой.

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену®), при переводе на прием деферазирокса в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад®), дозу деферазирокса следует увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Джадену® составляет 7 мг/кг массы тела.

Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы у пациентов с нетрансфузионной перегрузкой железом с талассемией представлены в таблице 2.

Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с нетрансфузионной перегрузкой железом с талассемией при хорошем клиническом эффекте на терапию дефероксамином представлена в таблице З.

Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови с целью оценки реакции пациента на проводимую терапию и для минимизации риска избыточнои хелации (см раздел «Особые указания»). Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 3,5-7 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥ 7 мг Fе/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови >2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Джадену® у пациентов с талассемией в дозе более 14 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в указанной дозе).

У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови ≤ 2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Джадену® не должна превышать 7 мг/кг массы тела.

У пациентов, получающих терапию в дозе более 7 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Джадену® до достижения СЖП ≤ 7 мг Fе/г сухого вещества печени или концентрации ферритина ≤ 2000 мкг/л.

Терапия препаратом Джадену должна быть окончена при достижении СЖП <З мг Fе/г сухого вещества печени или концентрации ферритина <300 мкг/л. Нет данных о возобновлении терапии у пациентов с повторным накоплением железа после достижения удовлетворительного уровня содержания железа в организме, в связи с чем повторное возобновление терапии не может быть рекомендовано.

Таблица 2. Рекомендованные дозы Деферазирокса в зависимости от лекарственной формы при лечении нетрансфузионной перегрузки железом у пациентов с талассемией

Эксиджад®, диспергируемые таблетки Джадену®, таблетки,покрытые пленочной оболочкой СЖП Концентрация ферритина сыворотки крови

Стартовая доза 10 мг/кг в сутки 7 мг/кг в сутки ≥5 мг

Fe/r

сухого вещества печени или >800 мкг/л

Коррекция дозы

Шаг для

коррекции каждые 3-6 месяцев Увеличение дозы

5-10 мг/кг в сутки 3,5-7 мг/кг в сутки ≥7 мг

Fe/r

сухого вещества печени или >2000 мкг/л

Уменьшение дозы

5-10 мг/кг в сутки 3,5-7 мг/кг в сутки < 7 мг

Fe/r

сухого вещества печени или ≤ 2000 мкг/л

Максимальная доза 20 мг/кг в сутки 14 мг/кг в сутки

10 мг/кг в сутки 7 мг/кг в сутки не определено и ≤2000 мкг/л

Прерывание терапии <3 мг Fe/r сухого

вещества печени или <300 мкг/л

Возобновление терапии Не рекомендовано

Таблица З. Коррекция дозы при смене терапии Дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом и нетрансфузионной перегрузкой железом при хорошем клиническом эффекте дефероксамина

Доза

дефероксамина Суточная доза деферазирокса в виде препарата Эксиджад® диспергируемые таблетки Суточная доза деферазирокса в виде препарата Джадену®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

10 мг/кг 5 мг/кг 3,5 мг/кг

20 мг/кг 10 мг/кг 7 мг/кг

30 мг/кг 15 мг/кг 10,5 мг/кг

40 мг/кг 20 мг/кг 14 мг/кг

50 мг/кг 25 мг/кг 17,5 мг/кг

60 мг/кг 30 мг/кг 21 мг/кг

Не рекомендовано в соответствии с инструкцией по применению дефероксамина 35 мг/кг 24,5 мг/кг

Не рекомендовано в соответствии с инструкцией по применению дефероксамина 40 мг/кг 28 мг/кг

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте ≥ 65 лет отмечалось повышение частоты НР (нежелательных реакций) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль НР и при необходимости снижать дозу препарата.

Дети и подростки (от 2 до 17 лет)

Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови

с целью оценки реакции пациента на проводимую терапию и для минимизации риска избыточной хелации (см раздел «Особые указания»). При расчете дозы для пациентов этой категории следует учитывать изменение массы тела с течением времени.

Применение препарата в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не изучалось в клинических исследованиях у пациентов младше 10 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Необходимо с осторожностью применять препарат Джадену® у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, например, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями.

Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 7 мг/кг.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение деферазирокса у пациентов с нарушением функции печени было изучено в клинических исследованиях. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно.

-Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.

-Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: деферазирокс - 180 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон-КЗ0, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полоксамер 188;

оболочка: опадрай голубой 00F105007 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол-4000, тальк, индигокармин (Е 132),опадрай голубой 00F105009 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол-4000, тальк, индигокармин (Е 132).опадрай голубой 00F105003 (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол4000, тальк, индигокармин (Е 132)).

• Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому компоненту препарата.

• Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы.

• Пациенты с миелодисплатическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия будет малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания.

• Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- пью).

• Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

• Беременность и период грудного вскармливания.

• Опыт применения деферазирокса у детей младше 2-х лет отсутствует.

С осторожностью:

Возраст >65 лет; концентрация креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, дегидратация или тяжелые инфекции; нарушения функции печени (применение препарата Джадену® у пациентов данной категории не изучено), одновременное применение с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь); снижение количества тромбоцитов <50*109/л.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В доклинических исследованиях на животных показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не следует применять препарат Джадену у беременных женщин, за исключением случаев крайней необходимости.

Грудное вскармливание

В доклинических исследованиях на животных деферазирокс быстро и в значительном количестве проникал в молоко лактирующих животных. Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, проникает ли деферазирокс в грудное молоко у человека. Женщинам, получающим лечение препаратом Джадену®, продолжать грудное вскармливание не рекомендовано.

Фертильность:

В доклинических исследованиях на животных деферазирокс не оказывал влияния на фертильность, в том числе в токсических дозах

Терапию препаратом Джадену® должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронической посттрансфузионной перегрузки железом, только после оценки возможного риска и пользы хелаторной терапии. При применении неадекватно высокой дозы препарата Джадену® у пациентов с низкой степенью перегрузки железом или при незначительном повышении концентрации ферритина в сыворотке крови токсическое действие препарата может возрастать. Рекомендуется ежемесячно определять концентрацию ферритина в сыворотке крови для оценки эффективности терапии. При устойчивом снижении концентрации ферритина в сыворотке крови менее 500 мкг/л (при перегрузке железом, обусловленной гемотрансфузиями) или менее 300 мкг/л (при талассемии) терапию препаратом следует прекратить. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта При применении препарата как у взрослых, так и у детей возможно развитие таких серьезных осложнений со стороны пищеварительной системы, как желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Отмечались редкие случаи кровотечения из органов ЖКТ с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми гематологическими онкологическими заболеваниями Тили низким количеством тромбоцитов. У некоторых пациентов отмечалось множественное язвенное поражение органов ЖКТ. Врачу и пациенту следует сохранять особую настороженность в отношении симптомов язвенного поражения желудка или двенадцатиперстной кишки, а также признаков кровотечения из органов ЖКТ. При подозрении на развитие желудочно-кишечного кровотечения следует провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Получены также сообщения о случаях язвенного поражения органов ЖКТ с перфорацией (в том числе с летальным исходом). Нарушение функции почек Лечение деферазироксом проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах границ возрастной нормы. В клинических исследованиях примерно у 36% пациентов, получавших лечение деферазироксом, отмечалось незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы. Данное явление было отмечено как у взрослых, так и у детей с хронической перегрузкой железом в течение первого года терапии препаратом. В исследовании, оценивавшем отдаленное влияние деферазирокса на функцию почек с участием тех же пациентов через 13 лет, подтвержден непрогрессирующий характер данных изменений. Примерно у одной трети пациентов концентрация креатинина оставалась повышенной, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде отмечены случаи развития острой почечной недостаточности. В некоторых случаях при применении деферазирокса в пострегистрационном периоде нарушение функции почек приводило к развитию почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа, в том числе с летальным исходом, однако связь с применением деферазирокса не установлена. Следует рассмотреть вопрос о снижение дозы или прерывании лечения препаратом Джадену® в случае, если наблюдаются отклонения в уровнях маркеров функции почечных канальцев и/или в соответствии с клиническими показаниями. У взрослых пациентов суточную дозу препарата Джадену® следует уменьшить на 7 мг/кг, если при двух последовательных исследованиях увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови составляет более 33% по сравнению со средними показателями до лечения, и расчетный КК (клиренс креатинина) достигает показателей меньше нижней границы нормы (НГН, менее 90 мл/мин) при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата. У детей дозу препарата следует уменьшить на 7 мг/кг, если расчетный КК достигает показателей меньше НГН (менее 90 мл/мин) и/или при двух последовательных исследованиях концентрация креатинина в сыворотке крови превышает возрастную ВГН. В случае, если после уменьшения дозы препарата концентрация креатинина в сыворотке крови сохраняется повышенной на >ЗЗ% от средних показателей до лечения и/или расчетный КК в сыворотке крови достигает показателей меньше НГН, терапию препаратом Джадену® следует прервать. Решение о возобновлении лечения препаратом принимают индивидуально, исходя из клинической ситуации. Учитывая повышенный риск развития осложнений при применении препарата Джадену® у пациентов с нарушениями функции почек, или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендовано определять концентрацию креатинина в сыворотке крови и/или КК еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно. Рекомендуется дважды определить концентрацию креатинина в сыворотке крови перед началом терапии. Далее рекомендуется определять концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или по формуле MDRD у взрослых и по формуле Schwartz у детей) и/или концентрацию цистатина С в сыворотке крови еженедельно после начала терапии или изменения дозы препарата Джадену, а затем ежемесячно. При применении препарата Джадену следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или прерывания терапии при выявлении отклонений от нормы показателей канальцевой функции почек и/или по клиническим показаниям:

• протеинурия (показатель следует определять перед началом терапии и далее ежемесячно);
• глюкозурия у пациентов без сахарного диабета, снижение содержания калия в сыворотке крови, фосфатов, магния или солей мочевой кислоты, фосфатурия или аминоацидурия (показатели следует контролировать по необходимости). В случае если, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата, концентрация креатинина в сыворотке крови остается значительно повышенной и сопровождается стойким нарушением какого-либо другого показателя функции почек (например, протеинурией, синдромом Фанкони), следует направить пациента к нефрологу для проведения консультации и последующего специализированного обследования (например, биопсии почек). При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии препаратом Джадену® следует обеспечить адекватную гидратацию пациента. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития метаболического ацидоза. В большинстве случаев состояние развивалось у пациентов с нарушением функции почек, дисфункцией проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони) или диареей, а также состояниями, осложнением которых является нарушение кислотнощелочного баланса. У таких пациентов по клиническим показаниям следует контролировать кислотно-щелочной баланс. При развитии метаболического ацидоза следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом. Таблица 4. Рекомендации по контролю функции почек Концентрация креатинина в сыворотке крови КК Перед началом терапии Дважды (2 раза) и/ или Дважды (2раза) Применение противопоказано Превышение возрастной ВГН >2 раза или <60 мл/мин Дальнейший контроль Ежемесячно и/или Ежемесячно В связи с повышенным риском развития осложнений у пациентов с ранее диагностированным нарушением функции почек, или пациентов, получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, в первый месяц после начала терапии или после коррекции терапии (в т.ч. смена лекарственной формы) контроль следует продолжить: Ежемесячно и/или Ежемесячно Следует уменьшить суточную дозу деферазирокса на 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад® ) или на 7 мг/кг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену®) при выявлении нижеуказанных отклонений показателей функции почек в двух повторных определениях при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата: Взрослые >ЗЗ% по сравнению со средними показателями до лечения (без прогрессирования) и <НГН (<90 мл/мин) Дети > возрастной ВГН и/или <НГН(<90 мл/мин) Следует прервать терапию в случае, если дозы: Взрослые и дети Сохраняется >ЗЗ% сравнению средними показателями лечения и/или <НГН (<90 мл/мин) Нарушение функции печени Лечение деферазироксом проводилось только у пациентов со значениями активности «печеночных» трансаминаз,превышающими ВГН не более чем в 5 раз. Рекомендуется проводить предварительный, в первый месяц двукратный, и далее ежемесячный контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, концентрация билирубина, активность щелочной фосфатазы). При прогрессировании повышения активности «печеночных» трансаминаз, не связанном с какими-либо другими причинами, терапию препаратом Джадену® следует прервать. Непосредственно после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии препаратом Джадену® в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде отмечены случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Хотя в большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с сопутствующими заболеваниями (включая цирроз печени), роль деферазирокса в качестве дополнительного или потенцирующего фактора не может быть исключена. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Реакции гиперчувствительности Получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности к деферазироксу (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом. При развитии реакций гиперчувствительности тяжелой степени лечение препаратом следует отменить и провести соответствующие лечебные мероприятия. Не рекомендуется возобновлять терапию препаратом у пациентов данной категории в связи с риском развития анафилактического шока. Нарушения со стороны кожи Получены сообщения о тяжелых кожных нежелательных реакциях, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), а также лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдрома). Пациента необходимо обучить распознаванию симптомов и признаков тяжелых кожных лекарственных реакций, а также следует тщательно наблюдать. При подозрении на развитие указанного состояния прием препарата следует прекратить незамедлительно; возобновлять терапию препаратом не следует. При применении деферазирокса могут возникать кожные высыпания. Поскольку часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при легкой и средней степени тяжести данного осложнения лечение препаратом Джадену® может быть продолжено без коррекции дозы. При развитии более выраженной кожной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После разрешения сыпи препарат Джадену® можно применять повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением. Зрительные и слуховые нарушения Поскольку на фоне лечения деферазироксом нечасто отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая исследование глазного дна) перед началом лечения препаратом Джадену® и в ходе дальнейшей терапии с регулярными интервалами в 12 месяцев. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом. Гематологические нарушения При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении на фоне применения препаратаДжадену® лечение препаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапия препаратом Джадену® может быть возобновлена. Применение деферазирокса в виде диспергируемых таблеток у детей с посттрансфузионной перегрузкой железом в течение 5 лет не сопровождалось задержкой роста. В качестве меры предосторожности следует ежегодно контролировать рост, массу тела и степень полового созревания детей, получающих терапию препаратом. Тяжелая перегрузка железом может приводить к дисфункции сердца. Следует регулярно контролировать функцию сердца у пациентов, длительно получающих терапию препаратом Джадену® по поводу тяжелой перегрузки железом. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови с целью оценки реакции пациента на проводимую терапию и во избежание избыточной хелации. Рекомендуется более тщательныи мониторинг концентрации ферритина в сыворотке крови, а также функции почек и печени в период проведения терапии высокими дозами препарата и в период, когда уровни ферритина в сыворотке крови близки к целевому диапазону. Возможно снижение дозы препарата во избежание избыточной хелации (см раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента СYРЗА4, возможно снижение эффективности последних

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами: Изучение влияния препарата Джадену® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При появлении такого нечастого побочного явления, как головокружение, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 180 мг - 90 шт в уп.

У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые НР, о которых сообщалось при длительной терапии деферазироксом в виде диспергируемых таблеток у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ, 26%), главным образом тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7%) кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно; возможно уменьшение концентрации креатинина в сыворотке крови при уменьшении дозы препарата.

У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом при применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток в 2% случаев отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 10 раз выше ВГН, позволяющее предположить развитие гепатита.

В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали деферазирокс в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НР были диарея (9,1% ), кожная сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Увеличение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше ВГН отмечалось у 1,8% пациентов.

Так же как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших деферазирокс, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).

Для оценки частоты встречаемости НР использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НР (поскольку информация о данных НР получена методом спонтанных сообщений точно оценить частоту встречаемости и причинноследственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, в связи с чем для данных реакций указано «частота неизвестна»).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Нарушения психики: нечасто - тревога, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, макулопатия; редко - неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в гортани.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит, острый панкреатит; редко - эзофагит; частота неизвестна - язвенное поражение органов ЖКТ с перфорацией.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:нечасто гепатит, холелитиаз; частота неизвестна печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - нарушение пигментации; редко многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром); частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция,токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови ≥2 раз выше ВГН, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто - увеличение активности «печеночных» трансаминаз, протеинурия; нечасто - тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости. В исследовании безопасности 173 пациента взрослого и детского возраста с посттрансфузионной перегрузкой железом и миелодиспластическим синдромом получали деферазирокс в течение 24 недель в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад®) и в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену®). Профиль безопасности деферазирокса в обеих лекарственных формах был схожим.

Цитопения

При применении деферазирокса отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинноследственная связь между данными явлениями и применением препарата не выявлена.

Панкреатит

Зарегистрированы случаи острого панкреатита, который развивался как на фоне билиарных нарушений, так и без документально подтвержденных билиарных нарушений.

При применении деферазирокса в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность.

Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии деферазироксом у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами Тили при снижении количества тромбоцитов.

На фоне терапии препаратом отмечались случаи развития почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β3-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки крови

<1500 мкг/л).

В пятилетнем наблюдательном исследовании у 267 детей от 2 до 6 лет с посттрансфузионной перегрузкой железом, получавших деферазирокс, непредвиденных данных по безопасности, НР и отклонений лабораторных показателей зарегистрировано не было. Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови >ЗЗ% и выше ВГН по результатам как минимум двух последовательных исследований наблюдалось в 3,1% случаев. Увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 и более раз выше ВГН наблюдалось в 4,3% случаев. Наиболее часто встречались такие побочные явления как увеличение активности АЛТ (21,1%), увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ,11,9%), рвота (5,4%), кожная сыпь (5,0%), увеличение концентрации креатинина в крови (3,8%), боль в животе (3,1%) и диарея (1,9%). Влияния на общее развитие и рост детей отмечено не было.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

комплексообразующее средство

Лекарственные средства, способные сниэюать системную экспозицию деферазирокса

У здоровых добровольцев при однократном применении деферазирокса в дозе 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток одновременно с мощным индуктором УГТ, рифампицином (повторный прием по 600 мг в день), отмечалось снижение системной биодоступности деферазирокса на 44%. В связи с этим сопутствующая терапия мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности препарата Джадену®. Таким образом, необходимо предусмотреть увеличение дозы препарата Джадену® при его одновременном применении с мощными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию.

Колестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса (вероятно, из-за уменьшения энтерогепатической рециркуляции).

Взаимодействие с мидазоламом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента СYРЗА4

У здоровых добровольцев при применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток одновременно с мидазоламом, субстратом изофермента СYРЗА4, отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 17%. В клинической практике данный эффект может быть более выраженным. Таким образом, в связи с возможностью снижения эффективности следует с осторожностью применять препарат Джадену® вместе с препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента СYРЗА4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином).

Взаимодействие с репаглинидом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента СYР2С8

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса (повторный прием в виде диспергируемых таблеток в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента СYР2С8, репаглинидом (однократный прием 0,5 мг), отмечалось увеличение AUC и Сmах последнего на 131% и 62% соответственно. Поскольку взаимодействие деферазирокса с репаглинидом в дозе выше 0,5 мг не изучено, следует избегать одновременного применения деферазирокса с репаглинидом. при необходимости одновременного применения деферазирокса с репаглинидом следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Нельзя исключать возможность лекарственного взаимодействия деферазирокса с другими субстратами изофермента СYР2С8, например паклитакселом

Взаимодействие с теофиллиином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента СYР1А2

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса (повторный прием в виде диспергируемых таблеток в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента СYР1А2 теофиллином (однократный прием по 120 мг), отмечалось увеличение AUC последнего на 84%. При однократном применении Сmах теофиллина не менялась, однако, при длительном применении возможно увеличение данного показателя. Одновременное применение препарата Джадену® с теофиллином является нежелательным, однако если эти препараты применяются одновременно, необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы.

Не следует исключать возможность взаимодействия деферазирокса с другими субстратами изофермента СYР1А2.

Взаимодействие с бусульфаном

По данным литературных источников, при одновременном применении деферазирокса и бусульфана отмечалось увеличение AUC бусульфана, которое составляло приблизительно от 40 до 150%. Механизм взаимодействия до конца не изучен. При необходимости совместного применения деферазирокса и бусульфана следует соблюдать осторожность и проводить контроль концентрации бусульфана в плазме крови пациента.

Другие взаимодействия

У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия деферазирокса с дигоксином.

Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозе до 200 мг/сут одновременно с деферазироксом не сопровождалось нежелательными последствиями.

Специальных исследований по одновременному применению препарата Джадену® с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, препарат Джадену® не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Профиль безопасности деферазирокса при его применении в комбинации с другими хелаторами железа (дефероксамин,деферипрон) в клинических исследованиях, в пострегистрационном периоде или по данным опубликованной литературы был сопоставим с таковым при применении в монотерапии.

Поскольку при одновременном применении деферазирокса с антикоагулянтами и лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь), возможно повышение риска развития серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ (кровотечений, язвенных поражений), необходимо с осторожностью применять препарат Джадену® у пациентов, получающих вышеуказанные препараты

Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Деферазирокс усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови.

Фармакодинамические эффекты

В исследовании обмена железа у взрослых пациентов с β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом (Fе) при применении деферазирокса в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг (в виде диспергируемых таблеток) средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0,119 мг Fе/кг, 0,329 мг Fе/кг и 0,445 мг Fе/кг массы тела в сутки соответственно.

Применение деферазирокса было изучено у взрослых пациентов и детей ≥2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных гемотрансфузий, включали: β-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).

Ежедневное применение деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени (СЖП) снижалось в среднем соответственно почти на 0,4 мг Fе/г и 8,9 мг Fе/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно.

При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1,02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1,67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железом и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года позволяло поддерживать в норме СЖП,концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку концентрация ферритина в сыворотке крови, определяемая ежемесячно, отражала изменения СЖП, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.У пациентов с перегрузкой железом и поражением миокарда (Т2* <20 мс) лечение деферазироксом приводило к уменьшению содержания железа в миокарде и прогрессивному улучшению значений Т2* на протяжении трех лет наблюдения. У пациентов с перегрузкой железом без поражения миокарда прием деферазирокса предотвращал накопление железа в сердце (значение Т2* сохранялось на уровне более 20 мс) в течение более года наблюдения, несмотря на продолжающуюся трансфузионную терапию.

У пациентов с талассемией и хронической нетрансфузионной перегрузкой железом терапия деферазироксом в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению СЖП от исходного в среднем на 3,80 мг Fe/r- сухого вещества печени, в то время как у пациентов, получающих плацебо, СЖП увеличивается на 0,38 мг Fе/г сухого вещества печени. В дополнение, терапия деферазироксом в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению концентрации ферритина сыворотки на 222,0 мкг/л от исходных значений, а у пациентов, получающих плацебо, концентрация ферритина сыворотки крови увеличивается на 114,5 мкг/л.

от 2℃ до 30℃

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, со скошенными краями. На одной стороне между двумя изогнутыми линиями, с небольшим наклоном вверх нанесена гравировка «180», на другой - «NVR».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену®), являются лекарственной формой деферазирокса с большей биодоступностью по сравнению с деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад®).Деферазирокс в дозировке 360 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену®), эквивалентен дозировке деферазирокса 500 мг в форме диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад®) в отношении площади под кривой «концентрация-время» (AUC), определяемой натощак. Максимальная концентрация (Сmах) увеличивалась на 30%, однако клинически значимых эффектов выявлено не было.

Всасывание

Деферазирокс в виде диспергируемых таблеток хорошо всасывается после приема внутрь, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет около 1,5-4 ч. Абсолютная биодоступность по AUC деферазирокса в виде диспергируемых таблеток при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с внутривенным введением. Абсолютная биодоступность деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не изучалась. Биодоступность деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, выше на 36% по сравнению с деферазироксом в виде диспергируемых таблеток.

При применении деферазирокса, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, у здоровых добровольцев натощак вместе с пищей с низким содержанием жиров (содержание жиров <10% калорий), AUC и Сmах незначительно снижались (на 11% и 16% соответственно);с пищей с высоким содержанием жиров (содержание жиров >50% калорий), AUC и Сmах возрастали (на 18% и 29% соответственно). Эффект повышения Сmах вследствие смены лекарственной формы и применения с пищей, содержащей высокий процент жира, может суммироваться, поэтому препарат Джадену® следует применять натощак или с легкой пищей.

Распределение

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся объем распределения приблизительно 14 л у взрослых.

Метаболизм

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью. Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции. Происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. У здоровых добровольцев, получавших колестирамин после однократного приема деферазирокса, AUC деферазирокса снижалась на 45%.

Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом помощью UGT1A1 (уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГГ) семейства 1, полипептид А 1) и в меньшей степени - UGT1A3 (УГТ cемейства 1, полипептид АЗ).

Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый изоферментами цитохрома Р450, выражен в небольшой степени (около 8%).

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксикарбамидом.

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (84%дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний период полувыведения (Т1/2) варьирует от 8 до 16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодослупность ниже на 50%, чем у взрослых, однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Фармакокинетика деферазирокса у пациентов в возрасте ≥65 лет не изучена

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Средняя AUC деферазирокса у пациентов с нарушениями функции печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью была выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени на 16% и 76% соответственно. Средняя Сmах у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести превышала на 22% значение данного показателя у пациентов с нормальной функцией печени.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

Отмечены случаи передозировки деферазироксом (прием в течение нескольких недель в дозе, в 2-3 раза превышающей рекомендуемую). В одном из случаев передозировка привела к развитию субклинического гепатита. При прекращении терапии препаратом проявления гепатита купировались без развития осложнений в отдаленном периоде. При однократном приеме деферазирокса в виде диспергируемых таблеток в дозе 80 мг/кг массы тела (что соответствует дозе деферазирокса 56 мг/кг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов с β-талассемией с перегрузкой железом отмечена хорошая переносимость с развитием слабовыраженной тошноты и диареи. Здоровые добровольцы хорошо переносили однократный прием деферазирокса в виде диспергируемых таблеток в дозе до 40 мг/кг (что соответствует дозе деферазирокса 28 мг/кг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой).

При передозировке возможно развитие следующих острых симптомов: тошнота, рвота, головная боль, диарея. Отмечены случаи нарушения функции почек и печени, в том числе случаи повышении уровня печеночных ферментов и креатинина с их последующим восстановлением после отмены терапии. Ошибочно назначенный однократный прием препарата в дозе 90 мг/кг привел к развитию синдрома Фанкони с последующим разрешением после отмены терапии.

Специфического антидота для деферазирокса не существует.

Лечение: индуцирование рвоты или промывание желудка; симптоматическая терапия